最新研究数据卵巢癌靶向药尼拉帕利联合贝 [复制链接]

　　卵巢癌被称作“沉默杀手”，患者预后不佳，5年生存率只有40%左右。其中又数晚期新诊断HRD-(同源重组修复功能正常)卵巢癌患者预后最差，如化疗后不进行维持治疗，中位无进展生存期(PFS)仅5个月左右。

　　此前PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药在HRD-人群未取得阳性结果。鉴于尼拉帕利是唯一单药获批用于HRD-患者一线维持治疗的PARP抑制剂，尼拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持疗效备受期待。

　　在刚刚结束的美国妇科肿瘤学大会(SGO)大会上公布了一项代号为OVARIO的研究，研究结果表明卵巢癌靶向药尼拉帕利联合贝伐珠单抗联合用药展现出了良好的远期疗效。

　　卵巢癌靶向药尼拉帕利联合贝伐珠单抗的带来新获益

　　研究结果显示，尼拉帕利联合贝伐珠单抗联合用药能够大幅提升HRD-患者24个月PFS率，42%的患者使用尼拉帕利联合贝伐珠单抗24个月时仍未发生疾病进展，展现了良好的远期疗效。此前PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗的24个月PFS率仅为18%(82%患者已进展)，贝伐珠单抗单药24个月PFS率仅为19%，均低于尼拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗，这意味着尼拉帕利联合贝伐珠单抗可能会刷新我们以往对HRD-患者联合维持治疗的认知。

　　(请注意，非头对头研究不可直接对比，仅供参考)

　　卵巢癌靶向药尼拉帕利联合贝伐“合成致死”肿瘤细胞

　　卵巢癌靶向药贝伐珠单抗可抑制肿瘤新生血管并引起肿瘤细胞缺氧。细胞在缺氧状态会下调同源重组修复蛋白表达，导致肿瘤细胞呈现HRD+状态，增加肿瘤细胞对PARP抑制剂尼拉帕利的敏感性。此时PARP抑制剂作用于肿瘤细胞时，可抑制其中一条DNA单链损伤的修复途径，肿瘤细胞又因存在HRD+(同源重组修复缺陷)而堵住了DNA损伤修复的另一条道路，二者形成“合成致死”效应，最终导致肿瘤细胞死亡。

　　为何接受尼拉帕利治疗有更好的疗效

　　HRD-肿瘤细胞具有高保真修复双链DNA损伤的能力，这类细胞需要更高浓度的PARP抑制剂、更强的PARP酶捕获能力才能诱导细胞死亡。PARP捕获后会形成DNA-PARP复合物并长期存在，从而抑制DNA后续修复。

　　尼拉帕利的生物学利用度高达73%，溶解度好，透膜性高，在肿瘤组织中的药物暴露量更高。对比来看，尼拉帕利的PARP捕获能力较其他PARP抑制剂更强，约为奥拉帕利的2倍，基础实验已经证实尼拉帕利可以更持久地捕获且固定于DNA断裂位点，阻碍后续DNA修复，对HRD-肿瘤细胞杀伤作用更强。

　　大型III期临床试验PRIME已验证了尼拉帕利在HRD-人群中的疗效。PRIME中HRD-人群获益的mPFS也达到了8.5个月(尼拉帕利组14.0月vs.安慰剂组5.5月)，目前尼拉帕利是唯一单药获批用于HRD-患者一线维持的PARP抑制剂。因此，从OVARIO的新数据信号推论，HRD-患者使用强效PARP抑制剂尼拉帕利联合贝伐珠单抗，可展示出更强的疗效。

　　当然，由于OVARIO研究的限制卵巢癌靶向药尼拉帕利联合贝伐珠单抗在HRD-患者中的长期疗效尚需大样本临床研究验证，不过这个研究结果仍然为预后较差的HRD-患者提供了新的维持治疗选择。

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