我今天晚上跟大家介绍的题目是“关于卵巢癌的全身管理”，是按照NCCN指南最新推荐来跟大家做介绍。
我们看卵巢癌现在治疗的新的模式，在我们传统的手术手术、化疗了以后，插入一个维持治疗，然后复发治疗以后，再插一个维持治疗。那么卵巢癌的病人都会反复的复发，到了最后已经铂耐药了，这个时候有些病人已经化疗了几十个疗程了，没办法继续化疗。那么我们除了化疗以外，还有没有其他的办法，就是去化疗的问题。所以这个就是目前卵巢癌的一个新的治疗模式。
NCCN指南3月11日才更新只有一周的时间，那么这一周我都在看这个指南，还是有很多的更新，对我们临床上很有帮助的。
关于手术
我们知道卵巢癌手术传统的理念根基还没有被撼动，那什么是我们的传统理念呢？传统的理念就是要做R0的切除，就是一定要想办法，把肿瘤切干净。第二个呢，就是要切淋巴结，在去年2月28日发表的LION研究，对于晚期的卵巢癌的病人如果减瘤术达到R0，手术前或者手术当中，淋巴结没有看到异常的Ⅱb到Ⅳ期的病人，如果是做淋巴结切除他并没有生存获益，就是你做或者不做，没有生存获益的差别。但是做了淋巴结，会增加并发症。所以这个研究当时引起很大的轰动，就提出一个问题淋巴结究竟做还是不做，所以我们看一下今年NCCN指南的更新。那么从年到年指南中针对这样的情况，在肿瘤累及到盆腔跟上腹部的时候，也就是Ⅲ期以上的病人，做手术的时候推荐第一条就是要切干净，然后第三条第四条就是讲切淋巴结的问题，可以看到第三条第四条是有矛盾的，第三条他要切大的淋巴结和可疑的淋巴结。这个大家没有异议，后面还加了一句话，就是临床阴性的淋巴结不需要切除。那这个所谓临床临床阴性，就是刚才LION研究的结论。第四条没有变就是ⅢB的病人要做淋巴结的切除，所以第三条跟第四条是有矛盾的，第三条阳性的要切阴性的可以不切，但是第四条阴性跟阳性都要切。这是对于晚期的病人，早期的病人要不要做淋巴结切除呢？我们看一下指南早期的推荐，可以看到第七跟第八条都是说要做淋巴结的切除，而且最少要做到肠系膜下动脉，最好要做到肾血管的水平，那么盆腔淋巴结要切最好包括髂内、髂外、髂总还有闭孔神经上方的这些淋巴结。所以NCCN指南现在还是说早期的要做淋巴结的切除。除此以外，我们可以看保留生育功能也提到了要做全面的分期手术，已排除更晚期的疾病，也就是说也要做淋巴结，那打了化疗了以后的间歇性减瘤术的推荐是大的淋巴结，可疑的要切掉，初次诊断有怀疑的淋巴结，即使做手术的时候没有增大也是要切的，所以还是强调要切淋巴结。但是也有一些情况是可以不切淋巴结的。指南推荐有三个，第一个就是交界性肿瘤可以不切，因为可以提高他的分期，但是不会改善生存。第二条就是儿童。儿童跟青少年的生殖细胞肿瘤如果明确是早期的，就是它局限在卵巢癌Ⅰ期，这些病人可以不做淋巴结切除。性索间质肿瘤可以不做淋巴结切除，这三条指南上面明确可以不切。这里我们加多了一条，是我们自己的意见（逸仙妇瘤），就是对于Ⅰ期的粘液癌，如果不是浸润型的，而是膨胀型的，Ⅰ期几乎是没有淋巴结转移的，所以呢，如果碰到Ⅰ期膨胀型的粘液性癌也是可以不切淋巴结的，所以呢，这个就是什么情况切淋巴结，什么情况不切淋巴结目前指南的推荐。对于淋巴结的切除，虽然说LION研究是发表在新英格兰医学杂志上面，这个研究是非常严格的一个前瞻性的随机对照研究，结论是可信的，但是凭这一项研究，是不是就能够改变我们传统的做法呢？目前看来呢，可能只能够接受一小部分晚期的病人、临床阴性的病人这一部分我们可以考虑做或者不做，那么其他的情况呢？很多情况下还是需要做淋巴结的，所以我们还是需要进一步的研究。
关于化疗
化疗的原则是没有变的，化疗的指征也是没有变的，就是哪些该化哪些不该化。化疗方案有两个是有变化的，一个是癌肉瘤，一个是性索间质肿瘤，那么这两个方案首选都是TC方案，就是紫杉醇加卡铂，那么癌肉瘤是来源于GOG研究，比较了异环磷酰胺为主的方案，那么就发现了两个方案，那疗效呢是差不多，TC方案还好一点，而且*性比异环磷酰胺为主的方案要轻，所以新版指南明确推荐了癌肉瘤TC方案。性索间质肿瘤以前可以用BEP也可以用TC，以前这两个方案都有推荐，那么今年特意把TC放在首选，也是通过一个meta分析，就是TC方案比BEP（博来霉素+依托泊苷+顺铂）方案疗效要好一些。还有个改变就是新辅助化疗的疗程数，是一直不明确的问题，辅助化疗究竟前面要打多少个疗程，那么在年以前就强调只是打三个疗程，就是你在第四个疗程以前，你就要评估就诊，是做手术还是不做手术。到了年去年的指南又变了一下，说最好是三个，但是也可以根据医生的经验打四到六个，然后就没有解释了。怎么样是根据医生的经验，大家就不太明确，那么今年的指南是明确了。打三到四个疗程以后，如果已经缓解，就是他有好转，那这个时候，我们可以马上就做手术，间歇性减灭术以后，再打三个疗程的化疗至少打三个，那假如说我们打三到四个疗程以后，他不是有缓解，而是稳定，就是肿瘤不动又不是进展，这种情况下，你可以选择马上做手术，也可以选择再继续化疗化到六个疗程然后再做手术，手术以再打化疗。所以所谓四到六个哪些情况可以达到六个，今年的指南就说清楚了，就是稳定的三到四个疗程，稳定的病人，可以马上做手术，也可以再打到六个，然后做手术。所以这个是新辅助化疗的问题。那么关于新辅助化疗还有一个问题是，最好是用组织学标本，但是如果是利用腹水，或者用胸水，细胞学拿到这个细胞学是癌细胞可不可以化疗呢，那么今年的指南就是在细胞学阳性的基础上，加上了一个条件，就是CA跟CEA的比值要超过二十五，就是符合这两个条件。腹水细胞学找到癌细胞，第二个CA比CEA这个比值超过二十五，那么就可以打新辅助化疗，那么就是这个是打化疗的证据，当然最好还是能够拿到组织学标本穿刺活检，或者是我们用腹腔镜来进行取标本活检，同时进行评分。这个是证据问题，还要强调一个问题就是在年跟今年都提到了一个腹腔热灌注化疗，这个效果是很好的。但是指南里提到了一个剂量，就是mg/㎡顺铂，这个剂量我提醒大家，对于中国人来讲是有点太大了，我们最近做了一个爬坡试验，文章已经投出去了，做到了85mg/㎡顺铂的时候就发现有肾损伤，而且还是永久性的损伤。所以不能够超过85mg/㎡顺铂。这个是我们自己的经验不是指南，跟大家说清楚。
关于维持治疗
打完化疗以后做维持治疗，一线的维持治疗，是用在Ⅱ期跟Ⅳ期，我们都知道在年的ESMO会上SOLO1研究是火了一把，因为用奥拉帕利以后，PFS延长36个月。针对有BRCA基因突变的人，试验组PFS延长36个月以上，是非常令人振奋的消息。,到了年的ESMO会议上那有三个一线的的前瞻性临床研究分别是Prima或Paola还有Velia研究燃爆了ESMO，也燃爆了整个妇瘤界。我们看Paola1研究，是奥拉帕利加上贝伐单抗跟单用贝伐单抗来对比，入组是Ⅲ期、Ⅳ期病人，不管手术做的怎么样，也不管有没有突变，最后的结果是贝伐单抗联合奥拉帕利组病人在总的人群里面比单用贝伐都是改善的，就是不管有没有突变都是改善的，总人群是改善的，有BRCA突变和HRD阳性的病人，也是获益最大的，安全性跟以前单药是差不多的。那么Prima是单药，不管有没有突变，晚期病人化疗以后尼拉帕利跟安慰剂对比，不管是总人群，HRD阳性，还是HRD阴性的病人用尼拉的PFS都是比安慰剂要强，当然还是在HRD阳性获益最大。Velia这个研究是联合化疗的，这个研究我们可以忽略了，因为他FDA还没批，现在我们也拿不到药。试验给我们一个提示，就是这个药联合化疗是安全的，这个是未来的研究。这三个临床一线的前瞻性研究，在今年的NCCN指南的应用是怎么样，有没有采纳这几个研究，我们来看一下。对于Ⅱ期到Ⅳ期的病人初治治疗以后，要有缓解的病人，就是病人对化疗完全缓解，或者是部分缓解才适合。如果是稳定或者是进展，是不适合来做维持治疗的。初始治疗缓解了Ⅱ期到Ⅳ期的病人分成两样，一样是有没有跟贝伐一起联用的和没有用的。那如果是跟贝伐联用，那就分为有突变跟没突变的，有突变的，可以用奥拉加贝瓦。这是一类的证据，就是Paola1研究结果；也可以用单药奥拉跟尼拉，如果没有突变的有两个选择，一个是奥拉加贝伐，一个是用贝伐来这个做维持治疗。那么这个是在化疗期间，他加上的贝伐。那么在化疗的期间没有贝伐，就单独化疗的也是分有无突变，有突变的话呢，那么可以用奥拉，这是SOLO1研究。尼拉是Prima研究，没有突变用尼拉。所以总结一下，第一就是看有没有用过贝伐单抗，第二个就是看有突变跟没突变，然后来选择究竟是用哪一些。那说好的HRD呢？前面几个都说是HRD，那为什么不按HRD，而是按照有没有突变来划分呢？原因在哪里呢？我想了以后有三个原因，第一个HRD的检测是很难得的，而且价格昂贵，我据说要三万多，而且不是想做就能够做的，第二个就是FDA还没有批准HRD检测用在一线的维持治疗，包括FoundationFocus和MyriadmyChoice这些FDA还没有批在一线的第一个原因。第二个原因呢，不管Paola1还是Prima在总的人群里面都是获益的，这个总的人群包括了BRCA没有突变的人群。第三个就是Paola1跟Prima在没有突变的人群都能够获益。不管是在哪种情况下都是拉开的，都是有差别的，所以呢，没有突变的人也是能够获益的。所以这就是为什么用这个有突变，跟没突变来做一个区分。那么一线维持用PARPi有几个关键的地方，要提醒大家注意的一线化疗联合贝伐是非常重要的。为什么呢，他可以更多的让更多的人从PARPi当中获益。那这里理念主要是有，有这个三个，第一个联合贝伐单抗可以提高患者一线治疗的有效率，就能够提高它的CR跟PR；第二条联合贝伐单抗以后，即使没有突变也推荐用奥拉加贝伐单抗，扩大了获益人群；第三条贝伐单抗的使用不局限在贝伐，包括有些类似物，只要是FDA获批的抗血管生成药物都是可以用的。也就是说，你只要用抗血管生成的药物联合化疗，那么都是可以提高使用PARPi病人群的。对于没有突变的这些人，NCCN指南也说HRD状态是判断PARPi能够获益的一个重要指标。所以NCCN指南推荐可以检测HRD，我们看ICON7跟GOG就知道了，就是如果说只是单纯的化疗，那么他的有效率缓解率可能是48%，那用了贝伐单抗以后有效率提高到67%。也就是说，这67%的病人经过一线治疗后，可以有机会用到PARPi，提高了这部分PARPi的获益人群，这就是用贝伐单抗的重要作用。不管怎么样多数病人最终会走向复发，复发的患者，如果是铂耐药，就用铂耐药的化疗方案，或者是参加临床试验，因为这部分患者本身效果比较差。铂敏感肯定是用含铂方案进行化疗，至于要不要做手术，这个是有争议的，要看具体指征。如果只是CA生化复发，可以马上进行化疗，也可以推迟等到出现临床复发的时候再上化疗。GOG这个Coleman是很郁闷的，因为试验是他牵头做的，去年11月14日原本以为要放大招，针对铂敏感复发的病人，来对比做手术和不做手术单纯化疗的病人，治疗效果怎么样，结果可以看到手术加化疗总生存期OS是50个月，单独化疗64个月，就是单独化疗比做手术的病人效果还好，所有GOG就是就告诉我们不要做手术了，只需要化疗就好。从而颠覆了我们传统的理念。传统铂敏感复发的患者能够切干净就去做手术，但是GOG的结果看即使是铂敏感复发能够切干净，都不比单纯化疗的效果好。所以我们一直在等今年的NCCN指南有没有改变，看了指南以后好像跟Coleman一样郁闷了。今年指南对于复发病人要不要做手术推荐一二三跟原来是一样的，第一是铂敏感复发；第二病灶是孤立的，可以完整切除；第三没有腹水，表示不是播散性病灶，只是加了一条，第四条就是鼓励病人参加临床试验来评估二次减瘤术是否能够真正获益，而算是给Coleman一个面子，但是手术该做还要做。为什么会这样呢？是不是这个SOC1这个研究有不同的结论呢？因为GOG出来了以后，我们就在等这个SOC1，这也是一个前瞻性的随机对照研究，是对照做手术加化疗，跟单独化疗来对比，也是观察总生存。本来想今年的SGO公布结果，目前看今年SGO因为新冠肺炎的关系不开了，所以我们现在也等不到这个结果，只能等论文发表。
二线维持治疗
复发病人除了手术和化疗，我们要重视这个贝伐单抗，有好多的研究特别是合并有腹水的病人，要重视用贝伐单抗，不管是铂敏感或者是铂耐药都是有效的。单用贝伐单抗的反应率可以到20%。GOG也能看到单独化疗是59%，联合贝伐是79%，状况是很好的。二线的维持治疗该怎么做呢，复发治疗以后，来看二线的维持治疗，如果是化疗跟贝伐单抗联合用的，可以继续用贝伐单抗维持就好像一线一样，那什么时候用PARPi，就是铂敏感复发，完成了二线以上的含铂化疗，特别是有突变的病人，最适合用PARPi，尼拉、奥拉加贝伐，那如果说以前用过PARPi，比如说一线用过PARPi或者复发以后用过贝伐单抗，这个时候能不能再用PARPi，这个资料是有限的，不是说不可以，但是证据不多。第四条复发治疗以后的维持治疗，不再推荐PARPi联和贝伐。到了最后维持以后又复发了，没办法再化疗了。这个时候能够怎么办呢，那就是适应症的问题，有什么情况下可以去化疗。第一个可以用贝伐单抗作为维持治疗，用到进展就是运用到疾病再发展了。或者说*性受不了了，那这个时候如果改用PARPi，这个时候就要把贝伐停下来；第二条可以用尼拉，它的适应症就是三线或者三线以上的化疗，然后跟HRD相关，第一个HRD有害或者疑似有害突变；第二个基因组不稳定，加上最后一次含铂化疗超过六个月以后才进展的。符合这两个条件可以用尼拉，就是三线以上的化疗。那么奥拉的适应症就是二线的化疗有胚系突变的晚期病人，他只要超过二线的，有胚系突变的患者就可以用。卢卡是超过二线或者超过二线的化疗，然后有胚系或者体系突变的晚期病人。那么这一次PARPi的适应症就是最后去化疗。那我们知道还有免疫治疗，免疫治疗的话呢，如果他有微卫星不稳定，或者DMMr的，那我们可以用PD-1，如果是NTRK基因融合有问题的，那么有恩曲替尼或者拉罗替尼这两个可以用，如果是低级别浆液性癌有个曲米替尼可以用。所以去化疗我们可以用抗血管生成的，我们可以用PARPi，我们可以用免疫治疗这些，都可以用它来代替化疗。小结（.V1）NCCN指南：卵巢癌（PPT网盘提取码ht7x）图片摘自“逸仙妇瘤专业版”“NCCN
