脸上长白癜风 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4769969.html卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。靶向治疗相比其他治疗方案如化疗、放疗具有更高的肿瘤特异性，对正常组织损伤小，具有较好的研究前景和价值。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADPribosepolymerase，PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革1。免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫疗法。肿瘤疫苗和过继性细胞免疫疗法尚不成熟，处于临床探索阶段。
目前靶向/免疫治疗药物在卵巢癌中的应用主要包括PARP抑制剂、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂抗PD1抗体。
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PARP抑制剂
PARP主要参与修复单链DNA损伤，当单链损伤不能有效修复时，机体便会发生双链DNA损伤。而BRCA1/BRCA2或者同源重组缺陷(HRD)使细胞通过易错的修复方式修复，引起突变的聚集，最终引起细胞死亡。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益1,2。
从后线到一线，从BRCA突变到非BRCA突变，PARP抑制剂在卵巢癌中的适应症进一步拓展，目前已经覆盖卵巢癌一线维持治疗、二线维持治疗以及后线单药治疗的临床管理。
表1.目前国内外获批治疗卵巢癌的PARP抑制剂1
*≥3线化疗后，BRCA胚系突变复发性上皮性卵巢癌癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者；
#新诊断BRCA突变上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，一线含铂化疗方案达到CR/PR后维持治疗；
铂敏感复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，含铂化疗方案达到CR/PR后维持治疗；
^经≥2线化疗后，BRCA突变复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者；
**经≥3线化疗后，复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者(BRCA突变或HRD阳性且铂敏感)；
##晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，一线含铂化疗达到CR/PR后维持治疗；
***既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者。
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抗血管生成药物
抗血管生成的治疗药物包括单克隆抗体贝伐珠单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼、尼达尼布、帕唑帕尼、Crediranib等。
和年FDA批准贝伐珠单抗联合化疗用于铂抵抗的复发性卵巢癌、铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，年FDA批准贝伐珠单抗联合化疗后单药治疗用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌的治疗。年FDA进一步批准奥拉帕利与贝伐珠单抗联用作为一线维持疗法，治疗铂化疗后完全或部分缓解的卵巢癌患者2。
小分子酪氨酸激酶抑制剂在卵巢癌中也开展了相关研究
蓝春燕教授、*欣教授等在铂耐药及铂难治的卵巢癌患者中开展了一项评价VEGFR2抑制剂阿帕替尼和依托泊苷的单中心单臂II期临床研究，研究共纳入35例患者，ORR为54%(95%CI,36.6-71.2%)，疾病控制率达86%，mPFS为8.1个月(95%CI,2.8-13.4个月)。最常见的3-4级不良反应是中性粒细胞减少，疲乏、贫血和黏膜炎，发表于TheLancetOncology3。
Isabelle等在新诊断晚期卵巢癌患者中开展的、评价VEGFR1-3及PDGFR抑制剂尼达尼布联合化疗的随机、安慰剂对照III期临床研究，研究共纳入例患者，结果显示加用尼达尼布组患者PFS显著增加(17.6个月vs.16.6个月，P=0.)，但两组间的OS(尼达尼布组vs.安慰剂组：62.0个月vs.62.8个月，P=0.86）差异无统计学意义4。
Vergote等在晚期卵巢癌一线化疗后未进展的患者中开展了一项评价VEGFR1-3、PDGFRα、PDGFRβ及c-Kit抑制剂帕唑帕尼对比安慰剂维持治疗疗效的III期临床研究，研究共纳入例患者，帕唑帕尼组和安慰剂组的mOS分别为59.1个月和64.0个月(HR：0.96，95%CI,0.81-1.15，P=0.)，PFS为17.9个月vs.12.3个月(HR：0.77，95%CI,0.64-0.91，P=0.)，尽管帕唑帕尼延长了PFS，但未改善OS5。
另外一项奥拉帕利联合Crediranib对比奥拉帕利单药在铂敏感复发性卵巢癌患者中应用的随机II期临床研究，研究共纳入90例患者，中位随访时间为46个月，单药组mPFS为8.2个月，联合治疗组mPFS为16.5个月(P=0.)，亚组分析表明BRCA野生型患者PFS获益更明显，尽管两组人群的OS并未达到统计学意义6。
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免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂已被批准用于包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝癌、食管癌等在内的多种癌症的治疗，目前也已应用于妇科肿瘤中，如卵巢癌。
卡瑞利珠单抗(camrelizumab)是全人源化的IgG4-κPD-1单克隆抗体。法米替尼是针对VEGFR-2、PDGFR、c-kit和FGFR的口服酪氨酸激酶抑制剂。医院吴小华教授团队开展的一项法米替尼(famitinib)联合卡瑞利珠单抗治疗复发或持续性铂耐药卵巢癌的Ⅱ期临床研究7，入选SGO口头报告，该研究的初步结果显示，法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌的效果令人鼓舞，并且安全性可控。中位随访时间为5.1个月，ORR达29.2%，疾病控制率(DCR)为62.5%。最常见的3-4级不良事件是高血压(33.3%)、中性粒细胞减少(29.1%)、血小板减少(12.5%)、手足综合征(8.3%)和高甘油三酯血症(8.3%)，没有患者因与治疗相关的不良事件而终止研究药物治疗。
帕博利珠单抗(pembrolizumab)是PD-1单抗，Keynote研究探索了帕博利珠单抗在多线治疗后复发性卵巢癌患者中的疗效，年ASCO大会上报道了最终结果8。该研究共纳入例患者。入组患者分为2个队列，A队列纳入了例既往接受过≤2线化疗、无铂间期/无治疗间期在≥3-12个月的患者。B队列纳入了91例既往接受过3-5线化疗、无铂间期/无治疗间期≥3个月的患者。总人群中，A队列ORR为8.1%，OS为18.7个月。B队列ORR为9.9%，OS为17.6个月。中位PFS均为2.1个月。
纳武利尤单抗单抗(nivolumab)是PD-1单抗，Hamanishi等人9开展了纳武利尤单抗单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的II期临床研究。研究纳入20例患者，分为1mg/kg和3mg/kg两个剂量组。每2周接受一次纳武利尤单抗治疗，直至48周或疾病进展。研究主要终点为总客观缓解率，次要终点包括疾病控制率、无进展生存期、总生存期等。研究显示总客观缓解率为15%(3/20)，其中包括完全缓解2例(3mg/kg组)，部分缓解1例(1mg/kg组)；疾病控制率45%；中位无进展生存期3.5个月；中位总生存期20个月。
未来期待有更多更优的相关治疗方案应用于临床，造福于广大卵巢癌患者，带来更多生存获益。
参考文献：
1.中华医学会妇科肿瘤学分会.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南.中国医学前沿杂志(电子版).;12(5):29-37.
2.赵海云,吴小华.卵巢癌靶向治疗的未来方向.CSCO教育集P-P.
3.LanCY,etal.Apatinib
