导语
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的年全球最新癌症负担数据显示，胃癌发病率位居全球恶性肿瘤第五位，死亡率位居第四位；而在我国，胃癌的发病率和死亡率均位居第三位。我国大部分胃癌患者就诊时已处于局部进展期或晚期，化疗是既往标准的一线治疗方案，近年来，随着免疫治疗、靶向治疗的不断深耕前行，开启了胃癌诊疗的新篇章。
3月25日，《临床肿瘤研究》（ClinicalCancerResearch）杂志在线发表了卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案一线治疗HER2阴性晚期胃/胃食管交界处腺癌的研究结果。这项全国多中心II期临床试医院沈琳教授牵头，结果显示，在48例进行疗效和安全性分析的患者人群中，该方案的客观缓解率（ORR）为58.3％，疾病控制率（DCR）高达93.8%，中位总生存期（mOS）达14.9个月，中位无进展生存期（mPFS）达6.8个月（95％CI5.6-9.5）。
安全性方面，最常见（≥10%）的3级及以上治疗相关不良事件为血小板减少（20.8％）、中性粒细胞减少（18.8％）和高血压（14.6％），反应性毛细血管增生症（RCCEP）不在其中。这一令人鼓舞的疗效和安全性结果为晚期胃癌一线治疗提供了新的方案选择。
图研究结果发表在ClinicalCancerResearch杂志
曙光中前行，免疫联合治疗步履不停
过去，化疗是晚期胃/胃食管交界处腺癌主要的治疗手段。随着免疫治疗在晚期胃癌的循证证据不断积累，诸如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南已将免疫治疗作为晚期胃癌三线治疗的推荐。但是免疫三线治疗的有效率不高、PFS较短，患者的临床治疗需求仍未被满足。随后，免疫联合治疗的协同作用机制不断呈现，免疫联合化疗、免疫联合靶向等临床试验逐步布局晚期胃癌一线治疗、甚至是局晚期胃癌的围手术期治疗，而免疫联合化疗也带来了晚期胃癌一线治疗的曙光。
在年的ESMO大会上，CheckMate-阳性结果的公布首次证实免疫联合疗法在胃癌一线治疗的有效性。该研究数据显示，在CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS分别为14.4个月对11.1个月（HR=0.71），在整体人群中，OS的获益也有统计学差异（13.8个月对11.6个月，HR=0.80）。
此次卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的研究，其全人群OS已达14.9个月（CheckMate-研究在CPS≥5的人群中OS为14.4个月），再次证明免疫联合治疗有望成为未来胃癌一线治疗的标准治疗。
卡瑞利珠单抗有望引领国内胃癌免疫治疗格局
事实上，并非所有免疫治疗药物都可应用在胃癌治疗上。由于胃癌具有高度的异质性，既往也有许多其他免疫治疗药物的研究折戟沉沙，而卡瑞利珠单抗是目前为止全球第二个，也是我国第一个在胃癌一线治疗中取得成功的自主原研PD-1单抗。
资料显示，卡瑞利珠单抗具有独特的PD-1结合表位，与PD-1位点亲和力高，受体占有率高。当前其已获批用于肺癌、肝癌、食管癌和淋巴瘤的治疗。既往I期临床研究已发现卡瑞利珠单抗在晚期胃癌患者中的抗肿瘤活性。年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了卡瑞利珠单抗联合FOLFOX新辅助治疗可切除的局部晚期胃癌和胃食管交界处腺癌的疗效和安全性研究。患者接受4个周期的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX治疗后，2-4周进行影像学评估，良好的病理完全缓解率（pCR）和耐受性坚定了卡瑞利珠单抗联合化疗在胃癌的探索之路。
阿帕替尼积极布局胃癌全线治疗
阿帕替尼是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，也是全球第一个在晚期胃癌治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。年至年，阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅰ、Ⅱ期研究结果相继发表在《BMC癌症》和《临床肿瘤学杂志》（JCO）；年9月，阿帕替尼晚期胃癌Ⅲ期研究应邀在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会进行口头报告，同时入选ASCO优秀论文（BestofASCO，BOA）；这是胃肠道肿瘤领域有史以来首次在ASCO会议上口头报告的中国研究。年10月，阿帕替尼获批上市，用于既往接受过至少2种系统化疗进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者，解决了晚期胃癌二线以后无药可用的难题。随后，阿帕替尼被纳入《CSCO胃癌诊疗指南》，成为晚期胃癌三线及以上治疗金标准。年10月，阿帕替尼被正式纳入国家医保药品目录，极大地减轻了患者的经济负担。
阿帕替尼在胃癌的探索并不止步于此。目前阿帕替尼在晚期胃癌一线、胃癌二线均在开展大型III期注册研究，在围手术期开展II期/III期平行研究，在胃癌维持治疗、胃癌转化治疗进行III期临床研究等。同时，与本次发表的研究相同方案的一线治疗晚期胃癌的相关扩大样本III期临床研究正在积极开展。期待这些临床研究结果的发布，能深刻地改变目前的诊疗实践。
“双艾”合璧，所向披靡
近年来，免疫治疗与抗血管生成药物的联合疗法正在不断兴起。从机制上看,一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子(VEGF)导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送；另一方面，免疫治疗药物可以通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。
此次胃癌研究的临床方案是目前已知的首个胃癌一线免疫联合化疗序贯抗血管药物的临床试验方案，其创新性无疑为临床治疗带来了更多希望和有力支持：卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，通过免疫联合化疗，在化疗基础上提高抗肿瘤作用，提升患者生存获益机会，并在后期通过联合阿帕替尼，最大化治疗获益，达到更长生存获益。
除胃癌外，卡瑞利珠单抗（艾瑞卡?）联合阿帕替尼（艾坦?）的“双艾”方案已在多个瘤种中被证明是强效的治疗方案。例如，在一线治疗晚期肝癌的研究中，“双艾”方案mOS高达20.3个月；在食管癌中，双艾方案联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌，在其他晚期食管癌研究mOS都未能超过14个月的情况下，该研究mOS近20个月，为晚期食管癌患者带来了极大的希望。此外，双艾方案还在肺癌、卵巢癌等多个领域开展研究，有望为更多的患者带来获益。作为民族原研药的代表，期待“双艾”方案为中国人的健康贡献更大的力量。
欢迎
