不断探索丨泛癌种BRCA1和BRCA2基 [复制链接]

研究背景

BRCA1/2功能丧失导致同源重组修复缺陷(HRD)，对于聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)抑制剂和其他DNA损伤剂敏感。在与胚系BRCA1/2变异相关的癌症（BRCA1/2相关癌症：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌）中，BRCA1/2变异导致HRD，并且是PARP抑制剂使用的生物标志物。在其他（非BRCA1/2相关的）癌症类型中，BRCA1/2改变与HRD之间的关系尚不清楚。

研究方法

通过基于混合捕获的综合基因组分析，总共对,个肿瘤样本进行测序。体系、胚系和全基因组杂合性缺失(gLOH)通过计算确定。BRCA1/2变异分为体系/胚系和双等位基因/单等位基因突变。全基因组杂合性缺失(gLOH)为评估HRD的标志物。

研究结果

在研究的泛癌种中，BRCA1/2突变发生率为4.7%（BRCA1，2.1%；BRCA2，2.7%）。在BRCA1/2相关癌症中最常发现BRCA1/2突变（BRCA1/2相关组，9.9%；卵巢癌，15.2%；前列腺癌，10.7%；乳腺癌，8.8%；胰腺癌，5.2%）。BRCA1和BRCA2突变分别在卵巢癌(10.5%)和前列腺癌(9.6%)中最常见。非BRCA1/2相关癌症中，观察到BRCA1/2总体突变发生率为3.0%，并且在评估的每个个体癌症类型中的发生率1%。

47.8％BRCA1/2突变（BRCA1，51.6％;BRCA2，45.3％）为胚系突变。BRCA1/2相关癌症中BRCA1/2胚系突变（gBRCA1/2）发生率为57.4％（BRCA1，58.1％;BRCA2，56.8％），而在非BRCA1/2相关癌症中为37.2％。BRCA1/2体系突变（sBRCA1/2）在皮肤鳞状细胞癌（SCC）和黑色素瘤中很常见，分别占BRCA1/2的90.7%和75.8%。

在所有BRCA1/2突变中，双等位基因突变发生率为68.7％，在BRCA1/2相关癌症中发生率更高为89.9％，而在非BRCA1/2相关癌症中较低为43.6％。BRCA1与BRCA2双等位基因突变发生率也存在组织差异性，前列腺癌、NSCLC、SCLC、脑胶质瘤等癌种中BRCA2双等位基因突变发生率较高，而子宫内膜癌、食道鳞状细胞癌、结直肠癌和黑色素瘤等癌种中BRCA1双等位基因突变发生率较高。

为了确定不同癌症类型中BRCA1/2功能丧失的频率，该研究评估了双等位基因BRCA1/2突变的病例占所有病例的百分比。结果发现3.2%病例携带双等位基因BRCA1/2突变（BRCA1/2相关癌症为8.9%；非BRCA1/2相关癌症为1.3%），并且在至少13种癌症类型中，观察到突变发生率1%。

在gBRCA1/2和sBRCA1/2突变中双等位基因突变占比分别为75.4％和48.5％。在BRCA1/2相关癌症中，90.8%gBRCA1/2和81.2%sBRCA1/2突变为双等位基因突变，而在非BRCA1/2相关癌症中，gBRCA1/2和sBRCA1/2双等位基因突变发生率相对较低，分别为46.4%、25.4%。

在所有研究的癌症类型中，BRCA1/2双等位基因突变与单等位基因突变或野生型BRCA1/2相比有更高的gLOH相关性；当单独评估时，BRCA1和BRCA2均观察到双等位基因而非单等位基因改变与gLOH高显著相关。

双等位基因BRCA1/2突变与gLOH高度相关而不论是胚系突变还是体系突变状态。

研究结论

双等位基因BRCA1/2改变与多种癌症类型中的gLOH升高有关，包括那些传统上与BRCA1/2癌症综合征无关的癌症。

PARP抑制剂的生物标志物开发应整合区分双等位基因和单等位基因BRCA1/2状态的方法，并且应在癌症类型中广泛评估双等位基因BRCA1/2突变，作为潜在HRD和PARP抑制剂敏感性的生物标志物。

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END

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