北京最权威白癜风专科 http://www.znlvye.com/m/自年紫杉醇被发现以来，紫杉醇（Paclitaxel，PTX）就一直是化疗界的明星。因为其高度抗癌活性，紫杉醇目前已经被广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的一线治疗。然而有一件鲜为人知的事是：紫杉醇在杀死癌细胞的同时，还会促进癌细胞的转移。
年12月31日，《NatureCellBiology》就发布了一篇洛桑联邦理工学院IoannaKeklikoglou和MicheleDePalma教授关于“化疗药物在乳腺癌模型中释放促转移外泌体”的文章。一时间，热议不断。
化疗药物在乳腺癌模型中释放促转移外泌体
这已经不是第一次发现化疗具有促癌细胞转移作用。早在年来自俄亥俄州立大学生物化学与药理学教授TsonwinHai团队就发现了紫杉醇在利用细胞毒性杀死癌细胞的同时，也会促进癌细胞的转移。
新辅助化疗可诱发乳腺癌通过TMEM介导的机制转移
Hai教授和她的团队发现紫杉醇会改变原发肿瘤血管的状态，帮助乳腺癌细胞进入血循环，同时它通过刺激一种名为Atf3的基因，使肺组织微环境更适合癌细胞生存，促进癌细胞“生根发芽”。
为了验证自己的想法，Hai教授和她的团队对能够发生自发转移的乳腺癌模型小鼠注射了一定量的紫杉醇，比起对照组，注射了紫杉醇的实验组小鼠原发肿瘤确实有缩小，但是转移到肺部的癌细胞却更多。研究者对敲除了Atf3基因的小鼠也做了同样的实验，结果却并没有什么差别。这足以说明紫杉醇的这种促进癌症转移的作用与Atf3基因有关了。
PTX以host-Atf3依赖性方式加剧肺定植
同时，研究人员没有仅仅局限于原发肿瘤，他们还对癌细胞的转移目标——肺，进行了试验。科研人员将紫杉醇处理过的小鼠静脉注射癌细胞，以最大程度消除紫杉醇杀伤癌细胞的影响。结果显示：注射过紫杉醇的实验组肺组织比对照组有更多的癌细胞定殖，而Atf3基因敲出的野生型小鼠与对照组并没什么差别。
紫杉醇（PTX）对原发肿瘤和转移组织的影响
研究人员还使用其他株系的癌细胞替换了他们在这次实验中所用的乳腺癌细胞，还尝试用其他化疗药物如环磷酰胺（CTX）替换紫杉醇，甚至还使用不同种系的小鼠进行了实验，结果无一例外。Atf3基因介导的化疗剂对癌症肺转移的促进作用不局限于单一化疗药物、单个癌种或单个试验对象，这是一种在化疗中普遍存在的现象。
虽然，Hai教授和他的团队发现了化疗药物有促进肿瘤转移的能力，但紫杉醇是如何改变肺组织微环境，通过什么介质使肿瘤更易转移，并不明了。而本次洛桑联邦理工学院的IoannaKeklikoglou和MicheleDePalma发表的文章又找到了一个紫杉醇促进肿瘤转移的新机制。那就是：常用的化疗药物紫杉醇和阿霉素，可以促进肿瘤释放外泌体，改变肺中的微环境促进乳腺癌肺转移。
紫杉醇（右）
显著增加了肺中定植的肿瘤细胞（红色）
本次试验中，研究人员发现紫杉醇虽然提高了肿瘤肺转移，增大了转移瘤的尺寸，但紫杉醇并没有增加小鼠血液循环中癌细胞的出现频率。或许紫杉醇促转移还有别的机制？于是研究人员将目光转向了外泌体。
癌细胞无时无刻都在往周边环境释放外泌体，外泌体中携带的蛋白质和RNA等物质可以控制那些无疑吞噬外泌体的正常细胞，而癌细胞就是通过这些外泌体控制周边健康细胞，寻找营养和发生转移。当肿瘤微环境中营养充足，有大量的葡萄糖等供应时。癌细胞外泌体的miRNA-会控制肿瘤相关成纤维细胞，糖酵解和谷氨酰胺分解水平大幅提升。同时肿瘤相关成纤维细胞会往肿瘤微环境中释放乙酸和谷氨酸，这些物质可以给肿瘤提供能量，或者提供合成蛋白质的原料。当肿瘤微环境中能量供应不足的时候，癌细胞外泌体的miRNA-就会抑制肿瘤相关成纤维细胞消耗葡萄糖，以促进癌细胞的转移。
内皮细胞（蓝色/灰色）
正在吞入由肿瘤细胞分泌的外泌体（红色）
然而本次试验中发现的外泌体促进癌细胞转移的关键是一种名为膜联蛋白A6的物质，而非miRNA。
研究人员把紫杉醇治疗过的小鼠肿瘤切下，于体外培养，并分离出肿瘤中产生的外泌体。果然，紫杉醇处理过的癌细胞产生的外泌体，明显促进了肿瘤细胞在肺中的定植。紫杉醇一方面促进癌细胞产生更多的外泌体，另一方面还通过提高癌细胞内钙离子水平，促进一种名为膜联蛋白A6进入外泌体。携带膜联蛋白A6的外泌体被血液运到肺部后，促进肺组织表达趋化因子CCL2蛋白，招来炎症型单核巨噬细胞，而这些单核巨噬细胞，正是帮助乳腺癌转移的内奸。而未经紫杉醇处理的癌细胞产生的外泌体中，没有检测到膜联蛋白A6。
化疗引发的外泌体（EV）
在小鼠肿瘤模型中促进肿瘤转移
为了验证膜联蛋白A6的作用，研究人员敲除了癌细胞中的膜联蛋白A6基因。失去了膜联蛋白A6后，紫杉醇诱导癌细胞分泌的外泌体，不再具有促进肿瘤转移的作用了，而阻断单核巨噬细胞的促转移功能也同样可以阻止化疗诱导的肿瘤转移。
除了紫杉醇，研究人员也对另一种常用的化疗药阿霉素进行了研究。与紫杉醇一样，阿霉素同样可以促进联蛋白A6进入外泌体，进而促进乳腺癌的肺转移。紫杉醇和阿霉素可以说是两种完全不同的化疗药，它俩都能通过外泌体和联蛋白A6促进肿瘤的转移，或许这种化疗促进转移的作用是广泛存在的。
科学总是让我们在不断前行以一个发展的角度去看待化疗和癌症的关系，但这并不意味着我们呼吁大家放弃化疗。基于目前的研究而言，化疗的益处远远大于增加癌症转移的可能性，部分先接受化疗，再行手术的乳腺癌患者，可以在术后“无癌”生存多年。探究化疗与癌症转移的重点，更在于探究如何提高新辅助化疗的疗效和安全性，限制外泌体介导的副作用，或者用于预测未达到完全反应的患者的新辅助化疗相关的转移风险。
参考文献：
[1]YiSeokChang,SwatiP.Jalgaonkar,JustinD.Middleton,TsonwinHai.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,;00455DOI:10./pnas..
[2]KeklikoglouI,CianciarusoC,GüE,etal.Chemotherapyelicitspro-metastaticextracellularvesiclesinbreastcancermodels[J].NatureCellBiology,:1.
[3]FongMY,ZhouW,LiuL,etal.Breast-cancer-secretedmiR-reprogramsglucosemetabolisminpremetastaticnichetopromotemetastasis[J].Naturecellbiology,,17(2):.
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