白癜风前期症状 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/盐酸安罗替尼作为我国自主研发的1.1类新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已在国内上市，获批用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和软组织肉瘤患者的治疗。此外，在消化道肿瘤、妇科肿瘤、头颈部肿瘤等领域获得的初步临床试验结果同样显示出安罗替尼的良好疗效和安全性。盐酸安罗替尼已于年获得FDA卵巢癌孤儿药的认定。
今年10月，安罗替尼又传来捷报，一篇在妇瘤领域的回顾性研究刊登在国际肿瘤学权威期刊OncoTargetsandTherapy杂志上。这是安罗替尼在妇科肿瘤领域获得的一项重要研究成果，本文将对此项研究进行详细介绍并带来相关讨论，以飨读者。
研究背景
卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，好发于绝经后女性，因临床症状不典型，早期难以发现，大部分患者就诊时即为晚期。目前标准的初始治疗包括肿瘤细胞减灭术及含铂化疗[1]。尽管大多数患者初始对铂类化疗敏感，一线治疗后如患者未进行PARP抑制剂维持治疗，约80%患者在初始治疗后1-2年内复发，并逐步发展为铂耐药，一旦患者进展为铂耐药卵巢癌，生存期将明显缩短。铂耐药卵巢癌患者目前缺乏有效的治疗方案[2]。因此，寻找可改善铂耐药卵巢癌患者疗效的治疗方案是亟待解决的问题。
抗血管生成药物在卵巢癌的治疗中显示出了较好的抗肿瘤效果[3-4]。安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α/β、成纤维细胞生长因子(FGFR)、干细胞因子受体(c-Kit)和Ret等的活性[5]，影响肿瘤细胞增殖、肿瘤血管生成及肿瘤微环境等。小鼠体内试验结果表明，安罗替尼对结肠癌(SW-)、卵巢癌(SKOV-3)、肝癌(SMMC-)、肾癌(Caki-1)、胶质瘤(U87MG)和非小细胞肺癌(Calu-3)的异种移植瘤模型均显示出较好的抗肿瘤活性[6]。
年ESMO大会报道一项安罗替尼联合含铂化疗治疗复发/转移性妇科肿瘤(子宫内膜癌，卵巢癌及宫颈癌)的Ⅱ期临床研究，结果表明患者可获益于安罗替尼联合化疗的用药方案[7]。年ASCO会议上发表的另一项前瞻性、单臂、单中心、II期临床研究显示，使用安罗替尼单药治疗铂耐药复发或难治性卵巢癌患者的ORR为35.7%，DCR为85.7%[8]。
既往前瞻性研究表明，安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌安全有效，但目前尚无安罗替尼在卵巢癌真实世界中的疗效报导。医院妇瘤科研究团队的本项研究旨在评估真实世界中安罗替尼在铂耐药卵巢癌患者中的疗效和安全性，以明确其在铂耐药卵巢癌患者中的治疗价值。
研究方法
研究人群
纳入年6月至年9月，在医院妇瘤科接受安罗替尼治疗的铂耐药卵巢癌患者。分析患者的基本临床特征，包括年龄，治疗开始前的ECOG评分，组织学类型，FIGO分期，使用安罗替尼前后的治疗及随访情况。该研究中排除了安罗替尼治疗少于两个周期的患者。
给药剂量
患者口服盐酸安罗替尼胶囊(12mg，10mg，8mg)，一天一次，连续口服2周停1周，21天为一治疗周期，初始剂量由临床医生根据患者的状况决定。当发生药物相关的不良事件，允许剂量调整(12mg至10mg或8mg；10mg至8mg)与中断。血清CA水平在基线及之后的每个月进行评估直至疾病进展。服药后每2个周期接受影像学检查效果评估。
疗效评价
总结并分析患者的基本临床特征，用药前后的疗效评价指标。根据不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版和实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1版分别对与药物相关的不良事件(AEs)和疗效进行分析。
数据分析
根据RECIST1.1标准评价患者疗效为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。ORR定义为部分或完全缓解患者的比例。DCR定义为达到CR，PR和SD至少8周的患者比例。95%置信区间由Wilson程序计算并进行连续性校正。使用SPSS19.0版专业统计软件对数据进行统计分析，所有计数数据均以百分比(%)表示。
研究结果
患者基线特征
该研究共入组15名铂耐药卵巢癌患者，中位年龄60岁(30-70岁)。经多线化疗后有12例(80%)患者接受了安罗替尼治疗，3例(20%)患者使用安罗替尼进行维持治疗；安罗替尼治疗组中，8名患者接受了安罗替尼单药治疗，4名患者接受了安罗替尼联合化疗治疗(图1)。安罗替尼用药前，平均既往用药方案为4次(3-7次)，FIGOIII/IV期患者分别为10例(66.7%)和3例(20%)，13名患者的初始安罗替尼剂量为12mg，2名患者由于骨髓状态相对较差而选择了较低的初始服药治剂量(1名患者使用10mg，另一名患者使用8mg)，具体基线特征见下表(表1)。
图1：患者入组情况
表1：基线特征(N=15)，数据展示为百分比(n[%])or平均值(范围)
有效性评估
1.安罗替尼治疗组：
安罗替尼单药治疗：最终的疗效评估显示，1例PR，5例SD，1例PD，客观缓解率(ORR)为14.3%(95%CI：0.01-0.58)，疾病控制率(DCR)为85.7%(95%CI：0.42-0.99)。
安罗替尼联合化疗治疗：1例PR，2例SD，ORR为33.3%(95%CI：0.02-0.87)，DCR为%(95%CI：0.31-1.00)(表2)。
表2：安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌的疗效评价(N=10)
安罗替尼单药组和联合化疗组中，10名患者进行RECIST1.1疗效评估(图2)。两名患者(1例患者单药治疗，1例患者联合治疗)拒绝进行影像学检查，仅接受血清CA含量检测，服用安罗替尼后血清CA均下降(图3)。
图2：患者的肿瘤体积变化情况(N=10)
图3：患者的CA变化情况(N=2)
2.安罗替尼维持治疗组：
共3例患者分别进行了5、8和11个月的维持治疗。
安全性结果
最常见的1-2级AE是手足综合征(53.3%)，恶心(33.3%)，高血压(26.7%)，疲劳(6.7%)，声音改变(6.7%)，白细胞减少症(6.7%)，血小板减少(6.7%)，食欲下降(6.7%)和呕吐(6.7%)。严重的不良事件(SAEs)(3-4级)包括1例口腔溃疡和1例手足综合征，均通过药物减量缓解。本研究中，共两名患者减量治疗，无患者因不良事件中断治疗(表3)。
表3：不良事件情况(N=15)
讨论
尽管PARP抑制剂是卵巢癌治疗近年来的重大进展，但化疗仍是晚期卵巢癌患者的首选治疗方案。然而，铂耐药卵巢癌患者对铂类化疗的应答率仅10%，对NCCN指南推荐的非铂类化疗单药的应答率仅为10%-20%，患者的总生存期仅为12个月[9]。本研究中，安罗替尼单药治疗的ORR为14.3%(95%CI=0.01-0.58)，DCR为85.7%(95%CI=0.42-0.99)。而安罗替尼联合化疗的ORR为33.3%(95%CI=0.02-0.87)，DCR为%(95%CI=0.31-1.00)。与既往安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌患者的临床试验结果基本一致，表明在真实世界中，安罗替尼治疗铂耐药卵巢癌同样安全、有效。
参考文献：
1.ColeridgeSL,BryantA,LyonsTJ,etal.Chemotherapyversussurgeryforinitialtreatmentinadvancedovarianepithelialcancer.CochraneDatabaseSystRev.;10:CD.
2.GuanLY,LuY.Newdevelopmentsinmoleculartargetedtherapyofovariancancer.DiscovMed;26():-.
3.AghajanianC,BlankSV,GoffBA,etal.OCEANS:arandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIItrialofchemotherapywithorwithoutbevacizumabinpatientswithplatinum-sensitiverecurrentepithelialovarian,primaryperitoneal,orfallopiantubecancer.JClinOncol.;30(17):-.7
4.Pujade-LauraineE,HilpertF,WeberB,etal.Bevacizumab
