当下肿瘤治疗的诸多细分领域中，“街上最靓的仔”无疑是免疫治疗。尽管如此，靶向细胞周期调控相关蛋白的策略仍然聚焦了较高的人气。该领域近十余年来取得了诸多进展，得到临床广泛认可，其中诸如明星靶点CDK4/6等，相关赛道已然十分拥挤。AuroraA作为细胞周期调控相关靶点中的后起之秀，近年来也正在吸引越来越多的目光。
Aurora家族：深度掌控细胞分裂的周期进程
Aurora激酶家族成员，主要包括AuroraA、AuroraB和AuroraC。Aurora家族蛋白深度参与细胞有丝分裂的调控，其功能的丧失会影响细胞的正常分裂，包括影响胚胎发育的过程。自然而然，在硬币的另一面，如果这类蛋白表达过于活跃，会引起细胞分裂的失控，而这正是癌细胞的典型特性。事实上，在诸多癌症的研究中，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌等，都有发现Aurora家族蛋白高表达的现象，使得业界开始尝试开发靶向该类蛋白的抗肿瘤药物。
AuroraA是该蛋白家族的重要成员。正常情况下，AuroraA是在有丝分裂的G2/M期发挥作用，影响中心粒成熟、纺锤体形成等过程。AuroraA从细胞分裂的SPhase开始阶段定位于复制的中心粒，随后被上游信号激活，招募一系列成员，包括γ-tubulin等，启动细胞进入有丝分裂，并在G2/M转换阶段达到表达量和活性最高。有丝分裂期间迁移到纺锤体微管的两极，在分裂完成后移动到核周腔。有丝分裂末期，AuroraA会被降解，直至新一轮细胞分裂启动。
诸多癌症中都观察到了AuroraA的过表达或突变现象，并且被认为与细胞癌变密切相关。作为激酶，AuroraA可以通过磷酸化调控多种起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等关键角色。AuroraA通过磷酸化Ser和Ser位点，抑制P53转录活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌种中被发现抑制BRAC2表达。Aurora同时还能作用于诸多凋亡相关蛋白，包括上调抗凋亡的Bcl-2、MCL-1，以及下调促凋亡Bax、Bin、PUMA，甚至通过抑制细胞色素C的释放从而抑制凋亡小体的形成。在正常细胞癌变的EMT过程中，AuroraA被认为会下调E-cadherin和β-catenin，增强MMP-2、MMP7\MMP-10等相关蛋白表达，降解胞外基质蛋白，刺激细胞迁移和分裂。
临床开发策略：AuroraA抑制剂守正出奇
由于AuroraB/C失活的表型处于AuroraA上位，非选择性Aurora激酶抑制剂引起的更多是引起AuroraB/C被抑制的表型。相较而言，选择性抑制AuroraA被认为在临床安全性方面有更好的潜力。
迄今为止，全球尚无AuroraA选择性抑制剂获批上市。作为全球开发最快的AuroraA抑制剂，Alisertib（MLN）是武田在收购MillenniumPharmaceuticals后获得，目前仍在针对恶性间皮瘤开展临床研究。近年，AuroraA抑制剂再次赢得了其他制药巨头的青睐，礼来在年5月以1.1亿美元首付款和4.65亿美元监管销售里程金的方式收购AurKaPharma公司，获得了后者当时处于I期阶段的AuroraA激酶抑制剂AK01（LY），正在开展联合奥希替尼治疗晚期转移EGFR突变非磷NSCLC的临床研究。不过，欧美国家开发进度较快的AuroraA抑制剂基本都没有在中国申报，目前看来仅有CASI的多激酶抑制剂ENMD-在中国开展II期研究。
针对AuroraA靶点开发新药的国内公司同样稀缺。药捷安康的TT-已经在美国开始了临床Ⅱ期研究，在中国也同步开展了I期研究；捷思英达通过其子公司VitracTherapeutics从日本肿瘤药物公司TaihoPharmaceutical引进了AuroraA抑制剂TAS-（VIC-）在肿瘤领域的全球独家开发和商业化权利。除此之外，加科思和药石旗下的天易生物以及微境生物联合君实生物都在开展AuroraA抑制剂的临床前研究。
全球在研AuroraA项目
临床开发策略方面，尽管AuroraA抑制剂在诸多适应症都有机会，不过对创新药的开发而言，选择何种适应症除了科学基础外，还要把未满足的临床需求、竞争格局、患者群体规模等诸多要素纳入考量，这也对生物技术公司针对AuroraA抑制剂的差异化定位和临床开发策略提出了挑战。
除单药治疗外，近年来，越来越多的研究证明AuroraA抑制剂在联合治疗方面也有较大拓展空间。比如，RB1缺失突变是CDK4/6抑制剂耐药的一个关键诱因。研究人员发现，使用AuroraA抑制剂LY可以针对RB1缺失突变的乳腺癌患者发挥“合成致死”作用，解决CDK4/6抑制剂耐药问题。AuroraA的活化与EGFRTKI治疗的获得性耐药有关，如果解除AuroraA的作用还可以恢复耐药肿瘤细胞对EGFRTKI的敏感性。因此EGFRTKI作为一线疗法与AuroraA抑制剂与联用预期还可以发挥更大的疗效。此外，由于AuroraA还被发现深度参与DNA损伤修复的应答，诸如拓扑异构酶抑制剂、铂类药物等通过引起DNA损伤杀伤肿瘤细胞的化疗药物，都在尝试通过与AuroraA抑制剂联用，实现更好的疗效。
总之，目前AurorA抑制剂在研的适应症绝大多数是聚焦肿瘤，并且以实体瘤为主。因此，在临床开发策略上，如何真正满足临床需求，并根据最新的研究进展进行差异化定位，而不是盲目跟风，对于最终的产品商业化竞争也将尤为重要。如此，也才算得上AurorA抑制剂的“守正出奇”了。
KRAS突变肿瘤：AuroraA抑制剂别有洞天
众所周知，RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一。RAS发现至今已超过40年，目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，一度被认为是“不可成药”靶点。其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。在肺癌、结肠癌等瘤种中，广泛存在KRAS，是一种预后不良的生物标志物突变。年，KRASG12C迎来突破，Lumakras(sotorasib，AMG)成为KRAS家族首个并且是唯一的靶向小分子抑制剂。
来源：Mirati