摘要
目前，卵巢癌尚无使用来曲唑的治疗规范。因此，我们系统回顾分析有关来曲唑在卵巢癌中应用的文献。数据显示，来曲唑在原发性和复发性卵巢癌中均发挥作用。在低级别卵巢癌中，来曲唑表现出良好的疗效，特别是在维持治疗时，似乎能够确保无复发间期的延长；在复发性卵巢癌中，它也能够延长疾病的控制期。然而，最佳治疗方案的选择和生物学相关的群体的确定需要在更大的临床试验中确定。
在世界范围内，每年约有例新增卵巢癌病例，其中每年因该疾病而死亡病例达例[1]。了解上皮性卵巢癌的生物学特性，无论是对初次诊断的卵巢癌患者制定一线治疗方案，还是对复发性卵巢癌患者个体化治疗方案，均为重要的步骤[1]。尽管PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制剂以及抗血管生成疗法已拓宽了卵巢癌的治疗手段[1]，但对新型靶向药物的需求仍在不断增长。尤其是对于组织学较不常见的亚型，如低分化卵巢癌，靶向药物显得尤为重要，因为我们不仅需要改善临床结果，同时需要保证生活质量。由于卵巢癌具有雌激素受体表达，其表达率约25％-60％。根据乳腺癌的治疗建议，内分泌疗法可常规推荐用于雌激素受体阳性疾病的维持治疗，激素治疗方案已被建议可作为卵巢癌患者的有效选择[2-5]。
来曲唑是一种非甾体芳香酶II型抑制剂，可抑制雌激素信号通路。其关键作用机制是可逆性竞争抑制芳香化酶，从而阻止了睾丸激素转化为17-β-雌二醇(E2)，而不会影响其他类固醇的水平[6]。一些体外和体内模型以及临床研究已经证明雌激素阻断疗法在卵巢癌中的功效。例如，在具有ER+卵巢癌细胞系的二维和三维培养中，非甾体芳香化酶抑制剂能够以剂量依赖性方式抑制生长，表明雌激素受体(ER)在卵巢癌细胞增殖中起关键作用[4]。其次，在卵巢癌细胞异种移模型中，4-羟基-非甾体芳香化酶抑制剂的应用会导致大多数ER+卵巢癌的肿瘤生长抑制[4]。最后，在体内治疗的异种移植模型中，来曲唑能够改善的动物的存活率[6]。
总体来说，这些亚临床和临床研究均支持激素疗法在卵巢癌中的应用。目前，芳香酶抑制剂如来曲唑可作为卵巢癌复发时可选择的治疗措施，主要用于延长下次治疗的开始时间[2]。
鉴于前瞻性试验缺乏确切证据，本文用以评估来曲唑在卵巢癌治疗中的作用。我们总结了这种靶向药物在原发性和复发性卵巢癌的临床疗效，并重点介绍了增强卵巢癌对药物反应的潜在策略。
方法：
在PubMed和Cochrane数据库中使用以下关键词及其不同组合搜索来曲唑在卵巢癌中的作用：“来曲唑”、“雌激素受体”、“内分泌疗法”、“芳香化酶抑制剂”、“卵巢”、“癌”、“癌症”、“高级”、“低级”、“浆液”。制定了详细的搜索策略以识别符合该主题的主要研究。文献检索仅限于人类研究的英语出版物。研究必须满足以下标准才能进行本次审查：（1）关于来曲唑对低级别和/或高级别浆液性卵巢癌患者的治疗效果的报告；（2）至少包括10名患者。评估来曲唑在其他原发性肿瘤和癌前病变中的作用的研究被排除在外。当一些国际会议摘要（欧洲肿瘤内科学会，欧洲放射治疗学会和仅当肿瘤学，美国放射肿瘤学学会和美国临床肿瘤学协会）包含我们研究的作者认为对统计学分析有益的信息时也包括在内。搜索时间终点为年10月。电子搜索确定了篇引文，在筛选之后，对21篇全文文章进行了审查以进行进一步评估，并且由于不符合纳入标准而将4篇引文排除在外（图1）。结果根据所研究的主题以及可能的组织学实体（低级别和高级别浆液性卵巢癌）进行分组。由于数据的分析方法不同，因此对数据的定性高于定量。最终总共选择了17篇手稿。根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行了评价。
图1包括研究的选择过程
结果
初始治疗
低级别浆液性卵巢癌
来曲唑可作为低级别浆液性卵巢癌患者标准方案的辅助治疗[2]。两项主要的回顾性研究记录了初次诊断为II–IV期低级别浆液性卵巢癌的妇女在标准治疗（初级手术和辅助化疗）后接受来曲唑维持治疗的临床益处。Gershenson等人评估了激素维持治疗相关的临床结局，并与初次肿瘤减灭手术和铂类为基础的化学疗法后的常规观察进行了比较[6]。总共包括例患者（观察组n=；激素维持治疗组n=70）。在激素维持组中，大多数患者（n=38；54％）接受来曲唑治疗。结果表明，在常规治疗后接受来曲唑维持治疗的患者中位无进展生存期显着高于常规观察的患者（64.9个月对26.4个月；p0.）。该益处与完成初次化疗后的残留疾病无关[6]。与接受观察的女性相比，接受激素维持治疗的患者的进展风险显着降低（HR：0.44，95％CI0.31～0.64；p0.），但两组之间的总体生存率没有统计显著差异（.7vs.7个月）[6]。在本研究中，例患者中有76例（37％）可获得有关ER表达的信息，只有3例ER阴性（ER-）。在所有亚组分析中（ER+，PR+和PR-患者），维持组的疗效均优于观察组。这些研究均未提示哪些患者从激素维持治疗中受益更大。由于76名有可用数据的患者中只有3名是ER-，因此不可能进行有意义的比较。
Fader等人发表的另一项回顾性研究分析了激素维持治疗对II-IV期低级别浆液性卵巢癌患者的疗效[7]。27例患者接受了细胞减灭术和单一激素的治疗。55.5％的患者服用来曲唑。中位随访41个月后，有6例患者（22.2％）复发，2例患者（7.4％）死亡。在分析时，中位无进展生存期和总生存期均未达到。3年无进展生存率为79％，3年总生存率为92.6％[7]。在这项研究中，96％的肿瘤表达ER，而只有32％的肿瘤表达PR。
最后，在最近提出的II/III期研究中，低级别浆液性卵巢癌患者随机接受了曲美替尼（MEK抑制剂）或五种标准治疗方案之一，包括紫杉醇周疗，聚乙二醇脂质体阿霉素，托泊替康，来曲唑或他莫昔芬。最终数据显示，曲美替尼显着提高了无进展生存期和缓解率。尽管如此，与标准化学疗法相比，来曲唑能够获得总体缓解率（完全和部分缓解）13％和疾病稳定70％[8]。
高级别浆液性卵巢癌
最近，来曲唑作为维持治疗的手段也在高级别浆液性卵巢癌中进行了测试[8]。一项回顾性分析纳入了FIGOIII–IV高级别浆液性卵巢癌患者共50例，经过标准治疗后，有23例患者接受来曲唑治疗（A组），而27例患者未接受任何维持治疗（B组）。所有患者ER+癌比例≥1％。两组疾病阶段比较（A组为60％FIGOIII和40％FIGOIV阶段，而B组为75％FIGOIII和25％FIGOIV阶段）和残留疾病发生率（R0为58％）具有可比性。来曲唑的使用与无复发间隔的明显延长有关，并且这种益处与开始使用来曲唑的时间无关[9]。其在贝伐单抗维持治疗的残留高危患者中也表现出相同的疗效。单纯应用贝伐单抗的患者20％在12个月后没有复发，相比之下，同时服用来曲唑的患者87.5％12个月后没有复发，无复发间隔为8.8个月vs21.6个月（p=0.）。
专家意见：鉴于其回顾性研究的特性，应谨慎看待这些数据；然而，尽管在初始手术和化疗后应用曲唑维持持续治疗的生存获益的证据级别较低，但这种干预措施适用于低级别浆液性卵巢癌的初始治疗已达成共识。鼓励进行前瞻性研究。当前的建议在表1中列出。
表1目前在卵巢癌中使用来曲唑（口服剂量为2.5mg/天）的建议
Guidelines
Setting
Levelsofevidence
Gradesofre