研究背景
1复发的卵巢癌是无法治愈的，预后很差；卵巢癌细胞和相关非恶性细胞在肿瘤内的异质性是导致治疗耐药的重要因素，但仍然知之甚少。高级浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见和最具侵袭性的组织亚型，其基因组分析发现大多数肿瘤中存在TP53突变、同源重组DNA修复缺陷和广泛的拷贝数变异。腹水（由多种细胞类型组成）存在于三分之一的卵巢癌患者中，并且经常发生在化疗耐药疾病患者中。本文全面表征了晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）腹水的生态系统。
方法介绍
2
研究结果
3
1)scRNA-seq绘制卵巢癌腹水图谱
来自8个样本的9,个细胞的聚类tSNE图鉴定了18个不同的细胞簇，分别为上皮细胞、巨噬细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、树突状细胞、B细胞、T细胞和红细胞。在癌细胞中，患者间存在明显的异质性，CAF在不同患者中具有相似表达谱，表明有相同的表型。CAF鉴定了不同的细胞状态，包括表达免疫相关基因的亚群，表明CAF起免疫调节作用。CAF亚群表达的CXCL12和IL-6激活了JAK/STAT信号。
2)恶性和非恶性细胞的表达谱
为确定HGSOC中恶性细胞在患者间和患者内的异质性，FACS分选出14例腹水标本中的1,个恶性细胞进行聚类分析，确定了8个簇分别为6个上皮细胞，1个CAF和1个巨噬细胞。分析患者间的恶性细胞的基因表达模式与分化、增殖、间质和免疫反应TCGA亚型的相关性，显示6个恶性细胞簇都高度表达分化特征，只有一个(簇4)过表达增殖特征，而间质和免疫反应特征在癌细胞中分别是在CAF和巨噬细胞中高表达。
3）患者腹水恶性细胞中的炎症程序预测JAK-STAT信号的作用
分析每个患者的恶性细胞中不同的表达程序，恶性肿瘤细胞中总共识别了35个模块，这些模块跨越不同的功能：细胞周期、炎症和应激或激活；另外发现恶性和非恶性细胞在个体内和个体间的异质性，有助于塑造HGSOC的不同功能亚群。细胞周期模块有很强的重叠，表明在所有的样本中都存在增殖的细胞亚群；由免疫或炎症相关基因主导的三个程序(炎症细胞因子模块、MHCⅡ类抗原提呈模块和干扰素反应模块)在患者之间共享。
对先前建立的三种PDX模型的scRNA-seq数据进行分析，发现基因表达程序与患者中的基因表达程序高度一致；结合两者数据，总结为癌细胞亚群高度表达三个可能位于JAK/STAT通路下游的免疫相关基因程序；腹水微环境中的细胞如CAFs，高表达分泌配体(如IL6和CXCL12)的基因，激活JAK/STAT途径。
4)JAK/STAT抑制降低HGSOC模型的存活率和侵袭能力
为了确定JAK/STAT抑制的影响，在HGSOC细胞株OVCAR4中进行了药物筛选实验研究，结果显示JAK/STAT的抑制作用于恶性细胞和非恶性细胞。
研究结论
4
1）发现腹水细胞的组成和功能程序（包括免疫调节性成纤维细胞亚群和巨噬细胞群体）的患者间差异很大；
2）以前描述的HGSOC免疫反应性和间充质亚型具有预后意义，反映了免疫浸润和成纤维细胞的丰富性，而不是恶性细胞的不同亚群；
3）恶性细胞共享炎症程序的表达；
4）在恶性细胞和与癌症相关成纤维细胞中JAK/STAT途径的抑制在短期培养和患者来源的异种移植模型中具有有效的抗肿瘤活性。
参考文献
5
BenjaminIzar,ItayTirosh?,ElizabethH.Stover?，etal.Asingle-celllandscapeofhigh-gradeserousovariancancer.Naturemedicine.
新格元秉持“格物致知，识微通元”的创新性理念，致力于发展简便可靠的单细胞组学技术，使之成为新一代细胞病理及血液检测手段，让单细胞组学以传统方法无法比拟的精确度、灵敏度和分辨率服务于精准医疗和健康管理等领域。
格物致知，识微通元
公司-
技术联系
合作邮箱：marketing
singleronbio.