随着科学界对免疫细胞更深入的探索，免疫细胞疗法不再仅仅局限于T细胞疗法，NK细胞在肿瘤治疗中的应用也在逐渐被挖掘。近日，临床阶段生物制药公司宣布了NK细胞首次在白血病上的应用，首位复发/难治性急性髓细胞性白血病（r/rAML）患者已成功进行NK细胞给药！
NK细胞，全称自然杀伤细胞（Naturalkiller），在人外周血淋巴细胞中占比5%-15%，通常通过细胞表面CD56的表达来鉴定。根据CD56和CD16的表达情况，人NK细胞可被分为两个亚型：1.CD56dimCD16high占到外周血NK细胞的85%-95%，是发育成熟的细胞，主要起介导细胞*性的作用；2.CD56brightCD16low/?占比较少，被认为是不成熟的细胞，介导细胞*性的作用较低，但可产生大量的细胞因子。
不同于T细胞，NK细胞无需进行基因重排产生多态性的抗原受体且无需致敏，可直接非特异性的杀伤肿瘤细胞。NK细胞的细胞*性是由一系列激活和抑制受体整合的信号所介导的（图1）。因此，使用免疫治疗药物增加激活信号且减少抑制信号，有可能产生具有增强肿瘤淋巴能力的NK细胞。
图1.作为潜在免疫治疗靶点的主要NK细胞受体NK细胞从静止到激活的转变是由激活受体和抑制受体网络介导的。NK细胞系（NK92）目前大部分有关CAR-NK的临床应用使用的是NK92细胞系。NK92能在体外无限扩增，在功能上具有高度的细胞*性。然而NK92细胞表面缺乏CD16的表达，从而不能通过ADCC进行杀伤；且其来自NK淋巴瘤，需要在输注前进行辐照[，导致NK92细胞在体内无法扩增。因此并不是CAR-NK细胞的理想来源。
脐带血来源的NK细胞脐带血淋巴细胞中有15%～30%是NK细胞，细胞*性低；但具有较高的增值能力，且容易被细胞因子激活。然而其最大的缺陷在于，由于脐带血获得的体积较小，导致需要分离得到大量高质量的NK细胞才能达到输注所需的细胞数量。
外周血来源的NK细胞外周血NK细胞中约90%为细胞*性CD56dimNK细胞，表达大量的抑制性和激活性受体。与CBNK细胞相比，PBNK细胞更加成熟，细胞*性增加，但增殖能力降低。iPSC衍生的NK细胞除此之外，iPSC衍生的NK细胞（iNK）也是目前CAR-NK的一个重要来源，他们具有无限增殖的潜力。iPSC产生的iNK细胞具有不成熟的表型，CD16表达低，NKG2A表达高，KIR表达低。但与分化的NK细胞相比，iPSC可以更稳定的表达CAR，且仅需一个带有CAR修饰的iPSC就足够分化成大量同质化的CAR-NK细胞。
作为一种相对安全且即用型的产品，CAR-NK为肿瘤免疫疗法带来了新的希望。但其还需经过进一步的优化，无论是通过基因工程构建更适合NK细胞的结构，或者与其他疗法相结合等，如果能解决CAR-NK目前面对的挑战，CAR-NK疗法将成为癌症治疗一大强有力的工具！
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