从年阿斯利康公司的明星靶向药PARP抑制剂奥拉帕尼（利普卓）正式上市以来，其显著的抗肿瘤疗效一路“攻城掠地”，在卵巢癌、前列腺癌、乳胰腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌都取得了临床研究的阳性结果。这差不多有和PD1免疫制剂疗法广谱性相抗衡的架势了。前面的文章我们提到，奥拉帕利不管是在早期的卵巢癌BRCA基因突变铂敏感复发一线维持治疗取得显著疗效，还是后面展开的SOLO系列研究，都取得了优异的阳性结果。
SOLO-1研究SOLO-1研究是奥拉帕尼在BRCA基因突变人群对比安慰剂一线维持治疗临床试验，三期数据显示：奥拉帕尼组达到三年的中位无尽期（PFS)60%VS安慰剂组27%，奥拉帕利治疗组中位无进展生存（PFS）36个月，预计（MPFS)超过52个月，而在安慰剂组的（PFS）只有13.8个月，这是一个比较震撼的成果。
SOLO-2研究SOLO-2是国际多中心研究，探索了奥拉帕尼在BRCA基因突变铂敏感复发人群维持治疗疗效，总共有列人群参加，中国有32列人群，试验数据显示，无进展生存期（PFS)为19.1个月vs5.5个月，总生存期还没有达到。SOLO-1研究和SOLO-2的区别一个是新诊断人群的直接维持治疗，另一个是复发后的维持治疗。两个研究都取得不错的疗效。当然还有里面分层的研究，但这不是本文讨论的重点问题。
SOLO-3研究SOLO-3是探索铂敏感复发后人群与单药非铂类化疗的对比研究。数据显示：奥拉帕利组的客观缓解率（ORR)为72%，（N=)，非铂类化疗组（ORR)为51%，（N=72），既往使用过二线化疗的人群（ORR)85%VS62%，既往使用过3线的人群（ORR)59%VS39%。独立评审的（PFS)3.4个月VS9.2个月研究成员分析评估的（PFS)13.2个月VS8.5个月。可以判定奥拉帕尼组有着更优的疗效，副作用也明显小于化疗组。
PAOLA-1研究PAOLA-1研究
从前面几个研究我们看到上述研究基本都是针对brca基因突变卵巢癌人群的，可是有brca基因突变的只占到整个卵巢癌人群的20%，也就是还有80%的人群无法从奥拉帕尼治疗方案中受益。但去年欧洲ENGOT（欧洲妇科试验网络）临床研究，。年的ESMO大会上发布的一项PAOLA-1Ⅲ期临床研究给出了一个漂亮的研究成果。该试验是探索奥拉帕尼联合贝伐单抗在整体人群中一线维持治疗的疗效，而不是仅仅局限于brca基因突变人群。研究共入组了子宫内膜样卵巢癌以及晚期高级别浆液性卵巢癌和原发性腹膜癌的人群，无论这些人群是否有brca基因突变。这些人群在一线使用贝伐单抗联合铂类化疗并取得缓解（ORR）后，分别随机进入奥拉帕尼联合贝伐单抗一线维持治疗组和贝伐珠单抗单药一线维持治疗组。研究数据显示奥拉帕尼联合组（PFS）22.1个月VS贝伐珠单抗组（PFS）16.6个月。该研究对卵巢癌人群引入了一个新的基因检测方式，同时对BRCA和HRD检测。在分层研究中，我们观察到同时具有BRCA基因突变和HRD阳性的病例中联合治疗方案中有更高的临床获益，奥拉帕尼联合贝伐单抗组的（PFS）为37.2个月VS贝伐单抗组的（PFS）17.7个月
这里我们应该注意该研究的重点分层亚组中，也就是在无BRCA基因突变但HRD检测阳性人群的临床疗效，联合治疗组的无进展期（PFS）为28.1个月VS贝伐单抗单药组16.6个月。因此，从这个亚组的临床结果我们可以看到，当基因检测BRCA基因突变时应该同时把HRD的检测一起做，因此，即使在人群中没有发现BRCA基因突变，我们也可以从HRD阳性中获得积极的临床疗效。
在既往的临床治疗实践中对于卵巢癌复发人群主要依据铂难治、铂耐药来分类治疗，但随着多个临床研究的进展，我们还需要根据基因检测的结果进行更精准化的治疗，比如铂敏感和BRCA基因突变、HRD阳性检测、或者两者都没有基因突变的人群，并依据人群不同的基因突变状况来确定后续的治疗方案。
HRD检测可能很多人对HRD检测并不太熟悉，这个基因检测在其它癌症基因检测中很少提及，这是一个什么东东呢？小编也是第一次接触，说起来挺复杂的，这里就略过了。简单来说是HRD是癌症细胞组织的一个常见特性，和DNA修复通路（铂类药物）以及PARP抑制剂的敏感性相关，假如人群出现BRCA基因突变或者HRR通路基因突变，就会激活HRD，从而使基因序列不稳定。因此，从其作用机制我们得知，具有同源重组缺陷（HRD）的癌细胞对铂类药物和PARP抑制剂更敏感。现阶段我们也可以根据胚系BRCA1/2致病性基因突变(gBRCA1/2)生物标记物来判定HRD是否阳性，可是仅仅依靠BRCA基因突变来划分是不够的，因为HRR相关基因通路的其它基因异常也会导致HRD阳性。目前FDA批准的HRD检测是综合（LST、TAI、LOH）进行评分，在分值大于或等于42分的或者有BRCA基因突变的人群可以确定为HRD阳性。因此，这部分人群即使没有BRCA基因突变，但HRD阳性也可以从奥拉帕尼联合贝伐单抗治疗中获益。这个研究结果扩大了奥拉帕尼在卵巢癌BRCA突变阴性但HRD阳性的患者中适用人群。
结语：从SOLO系列研究以及PAOLA-1研究，我们看到，在有无BRCA基因突变的患者临床研究中，奥拉帕尼的的适用范围在不断扩大，以后的探索会有可能扩展到联合其它药物的研究，比如联合它抗血管内皮生长因子（VERFR)，免疫制剂等的联合治疗。从而使得更多的癌症患者能从PARP抑制剂治疗方案中获益。
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