复发性卵巢癌的无进展生存和总生存时间一直没有得到改善，JAMAOncology最新发表的一项Ⅰ/Ⅱ期研究探究了极光激酶A抑制剂alisertib联合紫杉醇周疗在晚期乳腺癌和复发性卵巢癌中的作用，结果喜人——alisertib联合紫杉醇周疗相比紫杉醇单药具有更好的抗肿瘤作用，值得进一步研究。
研究背景
极光激酶A（AAK）在有丝分裂中起关键作用，是中心体发挥功能和成熟、纺锤体装配、染色体排列和进入有丝分裂所必需的。AAK过表达和/或扩增与肿瘤进展和预后不良相关。在卵巢癌的临床前实验中，发现阻断极光激酶信号传导会导致增殖减少和细胞凋亡增加。alisertib（MLN）是一种口服的选择性AAK抑制剂，在一系列肿瘤中均显示出有效的AAK抑制和抗肿瘤活性。
紫杉醇化疗是耐药性卵巢癌患者的标准治疗方法。铂类耐药的卵巢癌患者采用紫杉醇周方案治疗仍有效，总反应率可达20.9%，中位疗效持续时间为3.6个月，无进展生存为7个月。
alisertib单药在铂类耐药的卵巢癌和乳腺癌患者中表现出一定的活性，*性可接受。每周1次alisertib加上每周1次的紫杉醇在三阴性乳腺癌模型中显示有协同作用。该项Ⅰ/Ⅱ期研究旨在评估alisertib联合紫杉醇周方案治疗晚期乳腺癌（仅限Ⅰ期试验）和复发性卵巢癌的疗效。
研究设计
该研究为多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，入组患者为18岁以上、ECOG评分0~1分的女性患者。Ⅰ期研究纳入复发性卵巢癌或乳腺癌患者，主要目的是评估alisertib联合紫杉醇的安全性及推荐剂量，同时评估肿瘤退缩情况及与紫杉醇联合应用时alisertib的药代动力学。Ⅱ期研究仅纳入复发性卵巢癌患者，主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、至进展时间（TTP）、总生存时间（OS）及安全性和耐受性。
Ⅰ期研究分为2个周期。第1周期：患者口服肠溶alisertib，初始剂量每日2次，每次10mg（第1~3、8~10、15~17天），在第1、8、15天，静脉注射紫杉醇80mg/m2，28天为一个周期。使用3+3模式进行剂量爬坡，alisertib每日2次，每次增加10mg，直到达到最大耐受剂量。但在和80mg/m2紫杉醇联用方案中，由于剂量限制性的*副反应，alisertib并未达到先前研究中所获得的显著抑制AAK活性的剂量（例如，每日2次，每次≥30mg），因此紫杉醇的起始剂量降至60mg/m2，以进一步评价alisertib剂量递增方案，并确定联合用药的最大耐受剂量。第2周期：第1~3天停用alisertib，以确定在不用alisertib的情况下紫杉醇的药代动力学，与联合用药时的紫杉醇药代动力学进行比较。
在Ⅱ期研究中，患者按1∶1比例随机分至联合治疗组和紫杉醇单药组，按无铂间期（难治性，0~6个月，6~12个月）和既往是否接受过紫杉醇周化疗进行分层。持续治疗2年，直至疾病进展、*性不可耐受或转变治疗方案。
疗效评估根据RECIST1.1和妇科肿瘤协作组（GCIC）CA标准每2个周期进行。计算样本量为例，预期联合治疗组HR=0.67，PFS4~6个月，单侧α=0.10，统计效能为80%，双侧P值为0.20。
研究结果
Ⅰ期研究共纳入49例患者（年5月—年8月），其中38例为卵巢癌患者，11例乳腺癌患者，患者的中位年龄为59岁。Ⅱ期研究（年3月—年8月）入组例患者，alisertib+紫杉醇组73例，紫杉醇组69例，患者的中位年龄：alisertib+紫杉醇组为63岁，紫杉醇组为61岁。
Ⅰ期研究最终确定的最大耐受剂量为alisertib40mgbid+紫杉醇60mg/m2。Ⅱ期研究中患者接受中位6周期的alisertib联合紫杉醇治疗和5周期的紫杉醇单药治疗。在数据截止时，例（75%）患者发生了PFS事件：alisertib+紫杉醇组52例（71%），紫杉醇组55例（80%）。前者的中位PFS为6.7个月，后者为4.7个月（HR=0.75，P=0.14；双侧P=0.20被认为值得进一步研究）。
两组的PFS（主要研究终点）对比（RECIST和CA标准）
两组的PFS（主要研究终点）对比（RECIST标准）alisertib+紫杉醇组中有40例患者达到完全缓解、部分缓解或CA有反应，总缓解率为60%，紫杉醇组为52%（33例）。两组的中位DOR分别为6.2个月和5.6个月，alisertib+紫杉醇组的TTP更长（中位TTP为6.7个月，紫杉醇组为4.7个月；HR=0.76，P=0.16）。两组的OS均未达到，共有7例患者死亡（alisertib+紫杉醇组2例，紫杉醇组5例）。QLQ-C30和OV28的生活质量分析显示，紫杉醇周化疗加入alisertib后并未对患者的生活质量产生不良影响。
不良反应方面，alisertib+紫杉醇组和紫杉醇组分别有63例（86%）和14例（20%）患者报告药物相关的3级或以上不良事件，包括56例（77%）和7例（10%）中性粒细胞减少症，18例（25%）和0例胃炎，10例（14％）和2例（3%）贫血。由于不良事件导致剂量减少在两组各有54例（74%）与17例（25%）发生。研究期间有2例患者死亡（每组1例），均与研究药物无关。
研究结论
该研究确定的联合药物治疗方案（alisertib40mgbid+紫杉醇60mg/m2周疗）显示出了有希望的抗肿瘤活性，尽管该方案的安全性问题有所增加，但是可以控制。有必要对alisertib联合紫杉醇和其他紫杉类药物进行进一步的研究。
参考文献FALCHOOKG,COLEMANRL,ROSZAKA,etal.AlisertibinCombinationWithWeeklyPaclitaxelinPatientsWithAdvancedBreastCancerorRecurrentOvarianCancer:ARandomizedClinicalTrial[J/OL].JAMAOncol,(-01-10)[-02-26].