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中国数据助力PARPi绽放更多临床价值
我国卵巢癌发病率居妇科恶性肿瘤第3位，约占所有女性生殖道肿瘤的23%，且呈逐年上升的趋势。每年死于卵巢癌的女性约为2.5万，居妇科恶性肿瘤之首。早期卵巢癌患者多无症状，大部分患者出现明显的临床表现并进行检查诊断时已经发展为晚期。在治疗方面，相较宫颈癌和子宫癌患者的生存状况近年有较大改善的良好态势，卵巢癌患者却几无变化，提高生存迫在眉睫。近年来，基于生物标志物的个体化精准治疗成为肿瘤施治的焦点。所谓个体化精准治疗，是指根据每一位患者的特点调整医学治疗措施。但并不意味着为每一位患者生产独特的药物或医疗设备，而是指能够根据患者的特定疾病易感性不同、所患疾病生物学基础和预后不同，以及对某种特定治疗的反应不同，而将患者分为不同亚群。越来越多的数据表明，通过个体化精准治疗，有望大幅改善患者疗效，业已成为未来发展的重大趋势。以肺癌治疗药物、第一代EGFR抑制剂吉非替尼为例，该药物的全球研究数据不佳，但是亚裔（中国/日本人）疗效数据却堪称卓越。作为卵巢癌领域第一个真正意义上的靶向治疗药物，PARPi的突飞猛进为患者带来更多生的希望。在临床研究与实践中，研究者发现，BRCA及HRD等生物标志物的状态不同，PARPi治疗受益程度亦有显著差异。为此，根据PRAPi的中国临床数据，有的放矢地为中国患者制定治疗方案，不仅是个体化精准治疗的应有之义，而且也是改善患者总体生存的必由之路。事实上，尼拉帕利在研发期间和上市以后，曾连续获得“重大新药创制”重大专项支持，积累得到了大量基于中国人群的数据。随着NOVA和PRIMA研究的姊妹研究NORA和PRIME研究的持续进行和结果披露，势必为中国卵巢癌患者的治疗带来崭新面貌。2
尼拉帕利引领中国卵巢癌患者治疗实现突破
年，由医院吴小华教授和张剑教授牵头的尼拉帕利1期临床试验研究正式启动。这是一项开放、单臂、1期临床试验，系中国卵巢癌患者首个PARP抑制剂药代药理研究，旨在卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（统称卵巢癌）患者中评估药物的药代动力学、安全性及耐受性。研究首次证实，尼拉帕利在东方与西方人群中的药代动力学特征相似，无种族差别，中国人群对尼拉帕利耐受性良好，中国人群安全性特征与欧美人群总体一致。药代动力学数据显示，中国患者使用尼拉帕利在~mg剂量范围内，血浆暴露量为线性。其他PK参数均未显示剂量相关性。模拟结果显示稳态时，尼拉帕利总暴露量（AUC）和峰值浓度（Cmax）在中国人和高加索人中是一致的。安全性数据表明，尼拉帕利mg及mg剂量组总体安全可耐受。尼拉帕利mg组普遍减量，但无导致受试者退出的治疗相关不良反应（TEAE），提示经规范剂量调整后，安全可耐受。其常见不良事件主要集中在血液系统和消化系统两个方面，与已知的安全性特征总体相符，未见新的不良事件发生。年9月，尼拉帕利治疗所有铂敏感复发性卵巢癌患者的3期NORA研究正式启动，该研究同样吴小华教授牵头。该研究是中国首个大样本量、全人群、前瞻性个体化治疗研究，试验设计贴近临床实践，旨在为中国临床治疗提供全面证据。这项研究的创新之处主要体现在入组全人群、分层gBRCA突变状态、前瞻性个体化mg起始剂量方案这三个方面。此举一方面可以回答无论gBRCA是否突变的全人群全面生存获益这一重要问题，另一方面提供个性化的起始剂量，以减少不良反应，确保安全性，降低血小板减少和贫血的发生风险。NORA研究的主要终点分析显示，无论是否携带突变，尼拉帕利均能显著延长所有患者的无进展生存期，其中gBRCA突变组疾病进展风险降低73%，非突变组降低55%。次要终点CFI和TFST也显示了与之相一致的结果，OS数据尚未成熟。此外，研究还表明，尼拉帕利维持治疗对中国铂敏感复发性卵巢癌患者有效且耐受性好，为个体化起始剂量的临床应用提供了依据。2
中国卵巢癌一线维持治疗大幕徐徐拉开
自年代开始，虽几经更迭，但化疗仍是卵巢癌手术后治疗的主旋律。经治疗，大部分患者可取得临床完全缓解，但仍有高达70%的患者面临不断复发的噩梦，而且随着疾病进展，大多数患者还会因为反复复发，复发间隔逐渐缩短，最终发展成为铂耐药，并最终导致死亡。如何阻断这一死亡螺旋，人们对利用PARPi开展卵巢癌患者维持治疗寄予了厚望。在PRIMA研究的支持下，尼拉帕利成功获得FDA批准用于卵巢癌全人群的一线维持治疗。而今PRIME研究已经启动，中国PARAi一线治疗序幕正在徐徐拉开。PRIME研究是中国第一项PARPi用于卵巢癌患者一线维持治疗的试验。该研究定位于中国患者，试验设计更为缜密，随机化分层因素更为细化，兼顾BRCA状态和HRD状态、新辅助化疗、CR或PR，并采用个体化起始剂量。PRIME研究已经于年11月完成入组，共纳入患者例。主要入选标准为高级别浆液性/子宫内膜样或高级别浆液性/子宫内膜样为主的初治卵巢癌患者（携带胚系BRCA突变的患者无组织学限制）；FIGOIII或IV期；一线含铂化疗的疗效为CR或PR，以2:1比例随机分入尼拉帕利组或安慰剂对照组。主要研究终点为BICR评估的PFS。目前，PRIME研究完成入组已经一年，不久后就要进入中期数据总结分析的阶段，其结果令人期待。为了进一步挖掘尼拉帕利的抗癌潜力，卵巢癌领域全线多方案正在中国全面进行当中。其中研究颇值得