年美国妇科肿瘤学会(SGO)年会已以线上会议的形式顺利召开，作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO会议汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖医生和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。作为妇科三大恶性肿瘤之一的卵巢癌，有哪些突破性进展，本文带您一起一探详情。
新诊断卵巢癌
以BRCA1/2突变或HRD为特征的基因组不稳定肿瘤并不能改善新诊断卵巢癌患者对免疫检查点抑制剂的敏感性
一项探索性分析研究1评估了阿替利珠单抗或安慰剂联合铂类、紫杉醇、贝伐珠单抗治疗新诊断卵巢癌的临床结局与BRCA1/2突变、同源重组修复缺陷(HRD)、PD-L1表达的相关性。
共纳入例患者，例可评估BRCA1/2突变，例可评估基因杂合性缺失(gLOH)。结果显示，中位肿瘤突变负荷(TMB)在BRCA1/2突变和非BRCA1/2突变(3.78vs.2.52Mut/Mb)、以及HRD和同源重组修复功能正常(HRP)(3.78vs.2.52Mut/Mb)患者中均较低。仅3%患者的TMB≥10Mut/Mb，0.3%为高度微卫星不稳定(MSI-H)。所有高级别浆液性卵巢癌病例均为微卫星稳定(MSS)。
安慰剂+贝伐珠单抗组中，BRCA1/2突变和HRD患者的PFS预后获得改善。PD-L1+和HRD具有相关性，PD-L1+和PD-L1–亚组的HRD发生率分别为40%和25%(p=0.)，而BRCA1/2突变的发生率则分别为21%和14%(p=0.)，不具有相关性。
无论BRCA1/2突变或HRD状态如何，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗均无法改善PFS。在PD-L1+患者中，BRCA1/2突变和非BRCA1/2突变亚组、以及HRD和HRP亚组的HR相似。在PD-L1-患者中，在贝伐珠单抗的基础上添加阿替利珠单抗也未改善PFS。
BRCA1/2突变和HRD状态均与贝伐珠单抗+阿替利珠单抗更大临床获益无关。贝伐珠单抗+阿替利珠单抗联合治疗时，PD-L1状态与PFS数值上提高相关。本研究证实，以BRCA1/2突变或HRD为特征的基因组不稳定肿瘤并不能改善新诊断卵巢癌患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。
复发性卵巢癌
阿帕替尼联合PLD可为铂耐药或铂难治复发性卵巢癌患者带来生存获益
APPROVE是由中医院吴令英教授牵头的一项多中心、随机对照、开放的临床研究2，旨在评估阿帕替尼(一种选择性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂)联合聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)治疗铂耐药或难治复发性卵巢癌的疗效和安全性。
研究纳入组织学确诊为上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，既往含铂治疗结束后6个月内或含铂治疗期间疾病进展。基线时，患者至少有一处可评估病灶(可测量或不可测量)。受试者1:1随机接受PLD单药(PLD组,40mg/m2IV，每4周一个疗程，共6个疗程)或联合阿帕替尼(A+PLD组，mgpoqd)，直至疾病出现进展、不可耐受的*性或撤销知情同意。受试者依据既往是否铂敏感复发(是vs.否)和无铂间期(最近一次含铂治疗至后续疾病进展时间≤3个月或3-6个月)进行分层。主要终点是意向治疗人群(ITT)基于RECIST1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
研究共纳入例患者，随机接受A+PLD(n=78)或PLD单药(n=74)。中位随访8.5个月(IQR4.58-14.12)，A+PLD组和PLD单药组的中位PFS分别为5.80个月和3.31个月(AdjustedHR0.44,95%CI,0.28-0.71,p=0.)。在至少接受一次疗效评估的受试者中(A+PLD组,n=65;PLD组,n=64)，A+PLD组和PLD单药组的ORR分别为43.1%(28/65)和10.9%(7/64)(p0.)，DCR分别为84.6%(55/65)和57.8%(37/64)(p=0.)。OS数据尚需继续随访(52/)。阿帕替尼最常见的AEs为高血压和手足综合征，AEs与阿帕替尼和PLD单药既往报道的安全性信息一致。
因此，阿帕替尼联合PLD可显著延长铂耐药或难治复发性卵巢癌患者的PFS，以及显著改善ORR和DCR，OS数据尚需继续随访，*性可耐受并可控。
氟唑帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗较安慰剂显著改善PFS获益
FZOCUS-2研究是由中医院吴令英教授牵头的另一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究3，旨在评估PARP抑制剂氟唑帕利对比安慰剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的疗效和安全性。
研究共入组例既往接受过2线或2线以上含铂化疗并达到完全缓解或部分缓解的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，以2:1的比例随机分组接受口服氟唑帕利mg,bid或等量安慰剂，28天为一个周期。
结果显示，总人群中，BIRC评估和研究者评估的中位PFS均高达12.9个月，显著高于安慰剂组，风险比分别为0.25(95%CI,0.17-0.36)和0.27(95%CI,0.18-0.39)；在gBRCA突变人群(12.9个月，95%CI,11.1-NR)与非gBRCA突变人群(11.1个月，95%CI,9.2-NR)中，使用氟唑帕利维持治疗的患者同样有显著的PFS获益；在各个亚组中结果也趋于一致。此外，氟唑帕利可显著延长无化疗间期(NRvs.11.6个月，HR0.30,95%CI,0.18-0.48)与至进展时间(NRvs.11.6个月，HR0.20,95%CI,0.09-0.41)。
总体来看，氟唑帕利在铂敏感复发性卵巢癌患者中整体安全可耐受：有48.5%的患者发生了≥3级不良事件，仅有1例患者因不良事件导致患者死亡。所有不良事件中，最常见的分别是贫血、恶心与白细胞计数下降；≥3级不良事件最常见的为贫血、血小板计数下降与中性粒细胞计数下降，且无新的安全性信号出现。
因此，不论gBRCA1/2突变状态如何，氟唑帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗较安慰剂显著改善PFS获益。基于该结果，氟唑帕利作为具有明显治疗优势的创新药被纳入优先审评。
尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者长期维持治疗具有良好的安全性
ENGOT-OV16/NOVAIII期研究4评估了尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌的长期安全性和次要疗效终点。
根据是否携带有胚系BRCA基因突变，将患者分为2个队列，即gBRCA突变队列和非gBRCA突变队列，以倒数第二次铂类治疗后的PFS(6~12个月vs.≥12个月)、既往是否接受过贝伐珠单抗治疗(是vs.否)和最后一次铂类治疗后的最佳缓解(CRvs.PR)进行分层。符合条件的患者2:1随机接受尼拉帕利mgQD或安慰剂，共例铂敏复发性卵巢癌患者随机进入NOVA研究，中位随访66个月。结果显示，血液学治疗期间不良事件(TEAEs)主要发生在尼拉帕利治疗后的第1年，从治疗后1年至2-3年，≥3级血小板减少症发生率从33.8%下降至2.8%，贫血发生率从25.6%下降至0.7%，中性粒细胞计数降低发生率从19.3%下降至2.1%。经过长期随访并进行后续治疗后，3.5％尼拉帕利组与1.7％安慰剂组的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病(MDS/AML)。
gBRCA突变人群和非gBRCA突变人群中分别有例和例患者死亡。在生存获益方面，尼拉帕利组和安慰剂组患者的OS为45.9个月vs.43.2个月(gBRCA突变人群)、38.5个月vs.39.1个月(非gBRCA突变人群)。
本研究数据支持了尼拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者长期维持治疗的安全性。
奥拉帕利维持治疗同样可为sBRCA突变铂敏感复发性卵巢癌患者带来PFS获益
ORZORA研究5评估了奥拉帕利用于BRCA突变(BRCAm)铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的疗效和安全性，本项开放标签、单臂、多中心、III期研究共纳入例铂敏感复发卵巢癌患者，根据BRCA突变情况分为体细胞BRCA突变(sBRCA)或胚系BRCA突变(gBRCA)，患者均接受奥拉帕利维持治疗(mgbid)，直至出现疾病进展。
结果显示，sBRCA或gBRCA队列的患者特征相似。中位随访22.3个月，BRCA突变队列、sBRCA突变队列、gBRCA突变队列、同源重组修复基因(HRR)突变队列的中位PFS相似。BRCA突变队列的中位PFS2为30.9个月。
最常见的不良事件为恶心(54%)、疲乏(43%)、贫血(42%)和呕吐(28%)。25%和35%的患者分别发生严重和≥3级(贫血16%)不良事件。
不论sBRCA突变还是gBRCA突变，奥拉帕利维持治疗可带来PFS获益，在非BRCA突变HRR突变患者中，奥拉帕利也显示出抗肿瘤活性。
BRCA突变新诊断、晚期卵巢癌
奥拉帕利维持治疗可为伴BRCA突变的新诊断、晚期卵巢癌带来生存获益
SOLO1研究是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心、III期临床研究6，本次会议公布了奥拉帕利用于伴BRCA突变的新诊断、晚期卵巢癌维持治疗的疗效的5年随访结果。
奥拉帕利组和安慰剂组患者分别为例和例，两组中位治疗持续时间分别为24.6个月和13.9个月，中位随访4.8和5年后，两组中位PFS分别为56个月和14个月。高风险亚组中，奥拉帕利组和安慰剂组分别有42%和17%的患者未出现疾病进展；低风险组中，两组则分别有56%和25%的患者未出现疾病进展。在基线时达到完全缓解的患者中，疾病复发或死亡风险降低了63%。不良事件与既往研究结果一致。
在伴BRCA突变的新诊断晚期卵巢癌患者中，奥拉帕利维持治疗2年所带来的获益持续到治疗结束。治疗5年后，几乎50%的患者未出现疾病进展，而安慰剂组仅有20%。高风险组和低风险组患者均有PFS获益。
期望后续卵巢癌领域公布更多更优的临床数据，也期待更多新药上市，惠及更多卵巢癌患者，使其重获新生。
参考文献(下滑查看全部_)
1.CharlesLanden,etal.AssociationofBRCA1/2,homologousre