卵巢癌流行病学现状：发病率差异大，疾病负担高
年世卫组织数据显示，全球约有,例新发卵巢癌病例（占女性所有癌症发病的3.4%），这是一种相对罕见的癌症，而且近几十年来发病率保持稳定。卵巢癌发病因地区而异，非洲区域观察到的发病率最低（5.4/10万），欧洲区域的发病率最高（9.0/10万），中国为5.3/10万人（图1）；世界各地的死亡率也不尽相同，中国为3.3/10万人（图2）。浸润性浆液性癌是世界范围内的主要病理组织型，亚洲国家的透明细胞癌比例较高，浆液性癌比例较低[1]。然而，卵巢癌确诊时多为晚期，而成为一种高致死率的恶性肿瘤。
图1.年卵巢癌每10万人年的年龄标准化（世界）估计发病率（ASR）的全球分布
图2.年卵巢癌每10万人年的年龄标准化（世界）估计死亡率（ASR）的全球分布
探索遗传与基因组学特征，找寻病因密钥
●关于卵巢癌遗传学的研究数据示，高达15%的浸润性卵巢癌患者存在胚系BRCA1和BRCA2突变；而在高级别浆液性癌中，则突变率高达23%[2,3]。对于直系亲属中有卵巢癌家族史的女性，其浸润性卵巢癌患病风险提高的3倍以上[2]；有乳腺癌家族史的女性患卵巢癌的风险也会增加。BRCA1突变携带者到80岁的累积风险为44%，BRCA2突变携带者为17%[4]。
●基因组学研究结果示，TP53基因失活突变是高级别浆液性肿瘤普遍的特征，通常与BRCA1或BRCA2基因缺陷导致的基因组不稳定相关。此外，高级别恶性肿瘤的一个关键分子特征是存在广泛的拷贝数改变[5]，包括CCNE1（cyclinE1）。
通过全基因组测序对卵巢肿瘤组织类型进行更广泛的分析，发现结构性基因组改变可反映特定DNA修复的机制。因此，高级别浆液性肿瘤与非浆液性肿瘤的区别在于存在杂合性和同源重组缺失，并进一步以此细分为一个组织学亚型，而其他非浆液性肿瘤则分为以其他基因组重排为特征的亚型。浸润性低级别浆液性肿瘤的特征是KRAS、BRAF或ERBB2致癌基因的互斥突变，而黏液性癌的特征是KRAS突变。
对于与子宫内膜异位症相关的卵巢癌（子宫内膜样和透明细胞），患有Lynch综合征（也称为遗传性非息肉病结直肠癌）会增加其风险，其基因特征是包括DNA错配修复基因在内的相关表达，诸如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，发生了胚系突变。除了胚系突变，该组织分型也与一系列孤立的多次体系突变和DNA修复缺陷相关。透明细胞和子宫内膜样卵巢癌均存在ARID1A功能缺失突变（在其他组织分型中极少出现）及PIK3CA激活突变或PTEN功能缺失改变。同时，子宫内膜样卵巢癌也可能与KRAS突变相关。
所以，子宫内膜样卵巢癌可分为三种突变类型，其特征在于不同的突变负荷和DNA错配修复：超突变型、微卫星不稳定型和微卫星稳定型；其中，微卫星稳定型的CTNNB1（β-catenin）和KRAS突变比例较高（表1）。而透明细胞肿瘤可基于胞苷脱氨酶APOBEC家族的脱氨作用或衰老相关突变特征细分为不同组织亚型[1]。
表1.浸润性卵巢癌的主要组织学特征
卵巢癌早筛现状，有效工具仍是研究目标
筛查工具对早期可治愈的疾病十分必要，且必须有很高的特异性。鉴于卵巢癌绝对发病率较低，高特异性可避免对假阳性病例进行不必要的干预。目前为止，卵巢癌筛查策略是基于肿瘤生物标志物（CA）结合阴式超声，这也促使从治疗转向肿瘤的早期诊断。
但早期筛查没有降低卵巢癌死亡率[6]，或仅为极少（15%）且无统计学差异[7]。上述结论的研究和一些小型试验的详细数据分析表明，CA和阴式超声筛查卵巢癌的敏感性有限[8]。此外，CA和阴式超声对卵巢癌的特异性也很有限，尤其是对侵袭性更强的肿瘤亚型。筛查试验的数据表明，与侵袭性更强的高级别浆液性癌相比，阴式超声（联合或不联合CA检测）通常对「惰性」肿瘤的早筛更为有效[9]。
为了降低死亡率，筛查手段应该旨在提高对侵袭性肿瘤未转移或侵袭其他组织前的检测特异性。一种在研的潜在生物标志物是ctDNA（cell-freetumourDNA）或来自血液或其他体液和组织样本的肿瘤细胞，称为液体组织活检；但尚不清楚是否能够诊断浆液性输卵管上皮内癌及其他微小肿瘤病灶。另一个挑战是研发具有更高灵敏度和特异性的影像学方法，作为侵袭性微小肿瘤病灶的辅助诊断工具。
可以看到，迄今为止尚无有效的卵巢癌早期筛查手段，特别是对侵袭性较强的病理类型，这也导致卵巢癌恶性程度及死亡率较高，科学防治也就尤为重要。关于卵巢癌高危因素和预防现状及发展，请继续