美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO?）盛大召开。作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,名肿瘤学家，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。
奥拉帕利作为第一个上市的PARP抑制剂，已获得FDA批准用于在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌中的适应症。在ASCO上，发布了奥拉帕利在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌领域进一步的临床数据，可谓万众瞩目，为肿瘤患者带来更多希望。
跟随小编一起看看，四篇研究都讲了什么！
研究详情
1
III期POLO研究：探索奥拉帕利作为维持治疗用于一线铂类化疗后未进展、携带gBRCA突变的转移性胰腺癌（mPDAC）
胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，高度侵袭、进展迅速，易于转移，治疗极为艰难。80%的胰腺癌，诊断时已达局部晚期或者发生转移，预后恶劣，5年生存率一直徘徊在10%以下。
1研究设计
POLO研究是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，纳入曾接受转移性疾病治疗、在完成至少16周的一线含铂联合化疗（PBC）后未进展的携带gBRCA突变的胰腺癌患者，按3:2的比例随机分配接受奥拉帕利（mg，口服，bid）或安慰剂维持治疗。研究主要终点为经盲法独立中心评价（改良RECIST1.1）的PFS；次要研究终点包括总生存期（OS）、全球健康相关生活质量（HRQoL）评分较基线的校正后平均变化、奥拉帕利的安全性和耐受性等。
研究共筛选患者例，其中携带gBRCA突变患者例，对例患者进行随机分组（奥拉帕利组92例，安慰剂组62例），例患者接受治疗（奥拉帕利组90例，安慰剂组61例）。
2
研究结果
对于具有gBRCA突变的晚期转移性胰腺癌患者，在一线含铂化疗之后，釆用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，中位PFS时间接近翻倍！风险降低47%！中期OS数据（成熟度46%）两组间未见差异，最终OS结果将在数据达到69%成熟度时进行评价。
经16周一线化疗及后续维持治疗，奥拉帕利组与安慰剂组相比PFS得到显著改善（中位PFS为7.4个月对3.8个月；风险比（HR）为0.53，95％CI0.35，0.82；P=0.，图1）
图1.奥拉帕利组与安慰剂组的PFS结果
POLO研究创造了胰腺癌领域的两项“第一”。首先，第一项以生物标志物驱动的胰腺癌临床研究；其次，胰腺癌领域第一项取得成功的维持治疗III期研究。POLO研究表明，对于携带gBRCA突变的转移性胰腺癌患者，奥拉帕利维持治疗或将成为新的治疗选择。
2
GeparOLA研究：奥拉帕利联合化疗“试水”乳腺癌新辅助治疗
年，基于OlympiAD研究数据，奥拉帕利成为了首个FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的PARP抑制剂。
在ASCO上的乳腺癌口头报告专场，随机II期研究GeparOLA研究公布了其最新结果，这一研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者，探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类用于新辅助治疗的疗效。
1研究设计
GeparOLA研究纳入例HER2阴性早期乳腺癌患者，所有患者均为初治cT2-cT4a-d或cT1c同时合并cN+或pNSLN+或三阴性乳腺癌或Ki%的患者，同时携带g/tBRCA突变和（或）HRD高评分。
患者被随机分为两组，分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。研究主要终点为病理完全缓解率（pCR，定义为ypT0/isypN0）；次要终点为其他定义的pCR率、保乳率、临床和影像学缓解率、耐受性和安全性。
2
研究结果
与紫杉醇联合铂类相比，紫杉醇联合奥拉帕利可带来更高的pCR率，特别是在年轻及HR+患者中，两个亚组的pCR分别为52.6%对20%和76.2%对45.5%，这一结果为未来设计更加深入的研究打下了基础，特别是在＜40岁和HR+阳性患者，研究中表现出的高pCR率，值得开展进一步研究予以确认。
表1.不同亚组患者的疗效分析
总的来说，目前以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已经成为乳腺癌患者的一种新治疗策略，惠及更多的乳腺癌患者。
3
卵巢癌一线维持治疗:奥拉帕利SOLO-1中国人群数据公布
继年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会SOLO1研究重磅发布，年12月19日FDA批准奥拉帕利(Lynparza)用于对一线铂类化疗有完全或部分响应的携带有害或疑似有害BRCA胚系突变或BRCA体细胞突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。至此卵巢癌治疗迈入了一线维持时代。
SOLO1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，用于评估与安慰剂相比，奥拉帕利（mgbid）作为一线单药维持治疗在新诊断BRCA突变的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中的疗效和安全性。为更好指导临床实践，本届ASCO中，多项SOLO1研究的亚组分析数据及中国人群数据也进行了公布。
中国亚组共入组64例患者，其中44例收入奥拉帕利组、20例收入安慰剂组，中位随访30个月时，奥拉帕利组（n=44）仍未达到中位PFS，而安慰剂组（n=20）为9.3个月。
可见SOLO1研究中国亚组数据分析表明，对于新诊断卵巢癌患者，使用奥拉帕利维持治疗可获得具有临床意义的PFS（研究者评估）延长。相比安慰剂组，奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险54%，且安全性与此前的中国人群使用奥拉帕利数据一致。
此次中国患者人群数据的公布也再次说明，对于所有存在BRAC突变的卵巢癌患者，在一线治疗之后，选择奥拉帕利进行维持治疗，可更进一步获得PFS和OS获益。这也为临床实践提供了最充分的依据。
4
缓解率最高达83.3%，奥拉帕利强势数据开拓前列腺癌市场ASCO上，奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的TOPARP-B试验结果正式公布，总体缓解率46.7%，其中BRCA1/2+患者的缓解率最高，达83.3%。
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中DNA损伤修复基因（DDR）突变的比例占20%-25%，包括体系突变和胚系突变。BRCA2是最常见的DDR突变基因（10%）。PARP抑制剂可以导致DDR基因突变的细胞致死，包括BRCA1,BRCA2,PALB2,ATM,CDK12。
1研究设计
TOPARP-B试验专门研究奥拉帕尼对DDR基因突变的前列腺癌患者的疗效。试验入组了98例患者（中位年龄67.6岁），入组要求：≥1轮紫杉类化疗后进展，肿瘤活检测序后在任意DDR基因中检测到如下改变：胚系/体细胞突变，单等位或双等位基因改变。
2
研究结果
亚组分析，发现BRCA1/2+占32.7%，ATM+占21.4%，CDK12+占21.4%，PALB2+占7.1%，其他占21.4%。
BRCA1/2+组的综合反应率最高，达83.3%。ATM+组的综合反应率为36.8%，CDK12+组的综合反应率为25.0%，PALB2+组的综合反应率为57.1%，其他组的综合反应率为20.0%.（图2）
总的来说：奥拉帕尼对DDR基因突变的mCRPC有抗肿瘤活性，而基因突变的类型会影响缓解率和rPFS。
①BRCA1/2缺失组的缓解率约80%，中位rPFS8个月。
②PALB2突变组的抗肿瘤活性与BRCA2组相似。
③ATM突变组的抗肿瘤活性虽然更低，但是rPFS比剩余的组更长。
PARP抑制剂与BRCA
“PARP抑制剂为什么对BRCA突变的患者疗效显著？
PARP抑制剂是靶向PARP的药物，PARP蛋白的功能是基因修复，但是PARP蛋白不仅给正常细胞进行基因修复，也会给癌细胞进行基因修复。当患者体内的存在BRCA的修复障碍，同时抑制住PARP的修复功能，肿瘤细胞就会因为基因错误的快速积累进入凋亡，肿瘤因而能得到控制。所以携带BRCA突变的患者，使用PARP抑制剂会有更好的疗效。
随着PARP抑制剂药物适应症的不断拓展，除了卵巢癌和乳腺癌，FDA已经批准奥拉帕利作为gBRCA突变的晚期复发的胰腺癌患者的孤儿药，在这其中BRCA1/2基因检测无疑成为临床检测的必须。
“BRCA基因检测为什么难度这么大？
BRCA1和BRCA2都是著名的抑癌基因，它们存在非热点突变的特性，也就是意味着BRCA基因的任何位置存在的任何一个可能会导致BRCA蛋白结构变化的突变，都会影响编码出的BRCA蛋白的修复功能，从而影响的癌症的发生。
而现有研究数据也显示，BRCA1/2基因上的有害突变已经超过了数千种，而且在不同人群中，突变产品的位置和频率也有很大的不同，再加上突变类型也多种多样，包括了点突变、插入缺失、大片段重排等等。如何对BRCA1/2基因进行全面、准确的检测，并且对检测到的变异位点进行精确解读是解决问题的关键。
图3：中国人群与欧洲人群BRCA突变的差异
“华大时珍-中国人肿瘤临床解读的数据库
秉承着古代著名医学家李时珍治病救人的精神，打造肿瘤基因突变的“本草纲目”，华大建立了中国人肿瘤临床解读的数据库“华大时珍”。华大时珍的BRCA数据库综合了HGMD、ClinVar等各大公共数据库的相关位点信息，并结合了华大5年来超过1.5万例BRCA基因的检测数据，覆盖了胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多个癌种。前期测试数据库解读与人工解读的一致性高达99.3%，其中致病和疑似致病解读一致性更是达到%。该版数据库已经于年7月发布，它将为BRCA基因的在线解读和临床实验室的本地化检测提供基础。
同时，华大基因自主研发的BRCA1/2基因突变检测试剂盒（联合探针锚定聚合测序法）已经获NMPA创新审批资格，在不久的将来就会通过NMPA的审批。
华大基因不仅提供权威、准确的BRCA检测服务，并一直致力于推进BRCA基因检测一站式解决方案。华大基因自主研发的测序仪和BRCA检测试剂盒强强联合，医院开展项目，为临床提供更专业、更快捷的服务，为越来越多的患者带来更多精准诊疗的福音。
相关阅读：
1.精准医疗精标准——“NGSBRCA校准计划”结果公布
（识别