卵巢癌（OvarianCancer，OVCA）是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国女性恶性肿瘤中位居第三，仅次于子宫颈癌和子宫体癌，病死率高居第一。这是由于卵巢深居盆腔，体积小，缺乏典型症状，难以早期发现。临床一经确诊为OVCA，往往都已经到了中晚期。大多数病人的癌细胞已扩散至盆腹腔器官，被临床医师称为“沉默杀手”。尽管近年来诊疗水平在不断提高，但卵巢癌的5年生存率仅为44%，对女性的生命健康造成了严重的威胁。
近期一篇发表在JournalforImmunoTherapyofCancer的文章展示了由赫尔辛基大学免疫学博士AkseliHemminki所领导的团队构建了一种携带人源TNF-α和IL2的溶瘤腺病*（Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2）对抗卵巢肿瘤中的免疫抑制，从而使卵巢癌中大量肿瘤浸润的淋巴细胞发挥免疫功能。
文中提到，卵巢肿瘤中通常含有大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这是一个可用于过继性T细胞治疗的良好前提。但是卵巢肿瘤微环境中的免疫抑制限制了治疗的有效性。因此作者团队希望利用新型重组溶瘤腺病*（Ad5/3-E2F-D24-hTNFα-IRES-hIL2）递送肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素2（IL2）到肿瘤微环境中，改变其免疫抑制的特性。
他们采集了六位卵巢癌晚期病人的肿瘤组织建立了体外肿瘤细胞的培养，通过感染重组病*Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2和对照病*Ad5/3-E2F-D24，观察其对肿瘤细胞中的TILs的影响，以及免疫细胞产生细胞因子和肿瘤细胞生存的差异。
首先他们将六位患者所提供的肿块消化制成单细胞悬液，并通过红裂去除红细胞。得到的肿瘤细胞分别用不同溶瘤腺病*和对照溶剂共培养（如下图）。
通过观察病*对六位病人肿瘤细胞的杀伤情况，作者发现对于不同患者来说，对照病*和重组病*对肿瘤细胞的杀伤能力有所不同，但共同点是都只杀伤肿瘤细胞，而不伤害正常细胞，包括TILs。
通过检测day3和day6+共培养上清中细胞因子的表达，如下图所示：重组病*Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2共培养组中，IL2和TNFa均有分泌过表达，并且将促炎因子合并排除病*分泌IL2和TNFa后，重组病*Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2共培养体系中INFg和CXCL10也有2.5倍到5倍的提升。同时，免疫抑制细胞因子表达有所下降。
另外，从病人肿瘤组织分离的抑制性TILs中的CD8+和CD4+也能够被重组溶瘤病*Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2所激活。
而后，作者自然考虑到这种溶瘤病*是否能够提升目前临床应用的TIL疗法的抗肿瘤疗效。于是作者分离了六位患者肿瘤组织中的TILs并扩增，将这些细胞与CD3缺失的自体肿瘤细胞共培养，然后分别加入不同病*与溶剂对照。从D2开始到D7，#2号和#4号病人TILs与重组病*共培养后都有很强的细胞因子IFNg释放，表明这种溶瘤病*确实能够激活提升自体TIL疗法的抗肿瘤疗效。
最后，由于IFNg的大量释放，作者认为这可能跟PD-1/PD-L1免疫检查点的表达有关。因此检测了六位病人肿瘤细胞表达PD-L1以及TILs中CD4+和CD8+的表达，发现PD-L1与后两者的表达成正相关。再与IFNg的表达关联起来，发现只有PD-L1+CD4+TILs是有相关的。因此作者认为PD-L1的表达并不能影响TIL疗法的预后。
结合以上数据表明：溶瘤腺病*Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2能够在局部大量激活TILs发挥免疫功能，招募T细胞到免疫微环境中，并提升TIL疗法的抗肿瘤疗效。另外，无法治愈的OVCA大多集中在腹膜腔中，而腹腔膜又可看作一个大型免疫器官，因此相信未来大量的免疫治疗能够集中在OVCA的临床中，通过溶瘤病*单用或联用能够提高OVCA治愈率，延长患者生命，为千万女性病患带来希望。
参考资料：
1.Oncolyticadenovirusshapestheovariantumormicroenvironmentforpotenttumor-infiltratinglymphocytetumorreactivity
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