▎药明康德内容团队编辑
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，鳞癌占比约为30%~40%，其生存获益与非鳞癌患者相比通常较短。目前，晚期鳞状NSCLC的治疗仍然具有挑战，患者选择有限。近日，中国创新药替雷利珠单抗（Tislelizumab）的重磅3期试验（RATIONALE）结果在《美国医学会杂志-肿瘤学》正式发表，证实了替雷利珠单抗结合化疗在晚期鳞状NSCLC一线治疗中的临床获益和价值。研究在中国46家医疗中心开展，中医院王洁教授和上海交通医院陆舜教授共同为文章第一作者，王洁教授为通讯作者。截图来源：JAMAOncology
对于晚期鳞状NSCLC，接受标准铂类化疗的患者预后较差，尽管PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗带来了改善，但此前大型研究阳性结果有限。因此，此次替雷利珠单抗用于鳞状NSCLC一线免疫治疗获得阳性结果具有重要意义。此前有三项大规模3期试验探索了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗用于PD-L1表达不限的晚期鳞状NSCLC的疗效与安全性。只有在KEYNOTE-中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗相较于化疗显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；在IMpower中，阿替利珠单抗（Atezolizumab）联用化疗相较于化疗仅改善了PFS；在CheckMate中，Nivolumab联合化疗也未改善OS。图片来源：RF
替雷利珠单抗由百济神州自主研发，是一款人源化lgG4抗PD-1单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。RATIONALE是一项开放标签的随机3期试验，年7月-年6月期间在中国46家临床中心共纳入了例未经治疗的IIIB/IV期鳞状NSCLC患者。患者1:1:1随机分组接受替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，或仅化疗（紫杉醇+卡铂）。替雷利珠单抗联合化疗大幅降低疾病进展或死亡风险，缓解率高此次分析的数据截至年12月6日。中位随访时间为8.6个月。在主要终点上，相较于仅化疗组中位PFS为5.5个月，替雷利珠单抗联合化疗（两组中位PFS均为7.6个月）显著改善了PFS：替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂，疾病进展或死亡风险降低47.6%，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，疾病进展或死亡风险降低52.2%。三组的9个月FPS率分别为41.7%、47.2%和17.5%。▲三个治疗组患者的PFS。图A：替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（A组-深蓝）vs仅化疗（C组-浅蓝）；图B：替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（B组-橙色）vs仅化疗（C组-浅蓝）（图片来源：参考资料[1]）在次要终点上，替雷利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）也更长：替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂：ORR72.5%，DoR8.2个月；
替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇：ORR74.8%，DoR8.6个月；
仅化疗：ORR49.6%，DoR4.2个月。
目前总生存数据尚不成熟，仍在积累中。不同分期、不同PD-L1表达水平的患者均能获益在多个亚组中，替雷利珠单抗联合化疗都显著改善PFS，包括IIIB期患者（中位PFS分别为9.8个月、11个月、5.6个月）和IV期患者（中位PFS分别为7.6个月、7.4个月、5.2个月）。而且，研究团队也未观察到PD-L1表达水平对PFS和ORR的影响。在肿瘤细胞PD-L1表达＜1%、≥1%、1%-49%以及≥50%的亚组中，均观察到了替雷利珠单抗联合化疗对两个指标的改善。尽管对于PFS，观察到PD-L1≥1%时有PFS改善更明显，但进一步分析未发现PD-L1水平对于联合治疗的PFS获益有预测作用。安全可耐受安全性方面，三组分别有2.5%、29.7%和15.4%的患者因不良事件停止治疗。在各组中，最常见的≥3级不良事件都是中性粒细胞水平降低，这与已知的化疗*性作用相一致。共有6例死亡与治疗相关的不良事件有关，但没有死亡归因于替雷利珠单抗。图片来源：RF
替雷利珠单抗联合化疗为晚期鳞状NSCLC提供治疗新选择在论文讨论部分，研究团队特别指出了值得