背景：高级别浆液性卵巢癌表现出DNA复制压力的增加，由于G1/S检查点的普遍缺失（通过有危害性的TP53突变）、过早进入S期（由于CCNE1扩增、RB1缺失或CDKN2AmRNA下调）、同源重组修复基因的改变以及致癌驱动因子的表达（通过MYC扩增和其他机制）。我们假设，与吉西他滨单药相比，联合应用选择性的ATR抑制剂Berzosertib及吉西他滨治疗高级别浆液性卵巢癌表现出可接受的*性和更优的疗效。
方法：在这项多中心、开放标签、随机的2期研究中，美国实验治疗临床试验网络研究的11个不同中心纳入了复发性、铂耐药性的高级别浆液性卵巢癌(组织学上确定)的女性(年龄≥18岁，ECOGPS为0或1分)，在铂敏感的状态下曾接受过不限次数的细胞*性治疗，但在铂耐药的状态下曾接受过不超过一线细胞*性治疗。符合条件的患者按照1︰1的比例被随机分配接受静脉输注吉西他滨(mg/m2，d1、d8，21天为一个周期)或静脉联合输注吉西他滨及Berzosertib(mg/m2，d2，d9，21天为一个周期)，直至疾病进展或出现无法耐受的*性作用。使用Theradex交互式互联网应答系统，按无铂间期分层，划分成6大模块。在中心随机分组后，患者和研究人员知晓接受的治疗情况。主要终点是研究者评估的无进展生存率，分析包括至少服用一剂研究药物的所有患者。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT，研究仍在进行，已停止入组。
结果：年2月14日至年9月7日，对88例患者进行了入组资格的评估，其中70例被随机分配为接受吉西他滨单药治疗组(36例)或吉西他滨联合Berzosertib治疗组(34例)。在数据截止(年2月21日)时，吉西他滨联合Berzosertib组的中位随访时间为53.2周(IQR：25.6~81.8周)，而吉西他滨单药治疗组为43.0周(IQR：23.2~69.1周)。吉西他滨联合Berzosertib的中位无进展生存期为22.9周(90%CI17.9~72.0周)，而吉西他滨单药治疗组为14.7周(90%CI9.7~36.7周;HR=0.57，90%CI0.33~0.98;单侧对数秩检验，P=0.)。与治疗相关的最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞计数降低(吉西他滨单药组14例，39%;吉西他滨联合Berzosertib组16例，47%)和血小板计数降低(6%vs.24%)。吉西他滨单药组中有10例患者(28%)发生严重不良事件，吉西他滨联合Berzosertib组中有9例(26%)发生严重不良事件。吉西他滨单药组的1例患者因脓*症死亡，吉西他滨联合Berzosertib组的1例患者因肺炎死亡。
解释：据我们所知，这是首次对ATR抑制剂在高级别浆液性卵巢癌中进行的研究。这项研究表明，在吉西他滨中联合应用Berzosertib对铂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者的治疗有好处。在这种情况下，这种联合治疗值得进一步研究。
资金来源：美国国家癌症研究所。
文献引自：PanagiotisAKonstantinopoulos,Su-ChunCheng,AndreaEWahnerHendrickson,etal.Berzosertibplusgemcitabineversusgemcitabinealoneinplatinum-resistanthigh-gradeserousovariancancer:amulticentre,open-label,randomised,phase2trial[J].LancetOncol.,21(7):-.
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